Mécanismes d’action du bacille intravésical Calmette-Guérin: mécanismes immunitaires locaux

La réponse immunitaire locale aux mycobactéries est complexe, mais la présentation de l’antigène mycobactérien par les phagocytes aux cellules T auxiliaires est l’interaction pivot Bacille Calmette-Guérin La vaccination par le BCG est associée au développement de l’immunité antituberculeuse mais pas nécessairement à l’immunité antitumorale. Le système immunitaire de l’hôte est requis pour l’activité antitumorale du BCG Immunosupprimés et, en particulier, les individus appauvris en lymphocytes T ne répondent pas à l’immunothérapie par le BCG Les données cliniques et de laboratoire suggèrent que l’activité antitumorale est concentrée sur le site de l’administration de BCG. les mécanismes immunitaires locaux sont responsables de ce phénomène

Des études sur le mécanisme immunologique du BCG montrent qu’un système immunitaire intact, en particulier le système cellulaire, est nécessaire pour l’activité antitumorale. L’administration de lymphocytes T à des animaux athymiques a montré qu’ils restituaient leur capacité à répondre au traitement par le BCG. les preuves montrent que l’interaction BCG avec le système immunitaire produit une immunité systémique au BCG L’activité antitumorale du BCG semble être un phénomène local confiné au site d’administration La réponse immunitaire locale aux mycobactéries est complexe, mais la présentation des antigènes mycobactériens par les phagocytes La présentation de l’antigène aux lymphocytes T nécessite une série d’interactions de surface cellulaire, telles que l’antigène traité et le récepteur des lymphocytes T, le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, l’antigène MHC et CD, l’antigène LFA et la molécule d’adhésion intercellulaire. ICAM-, et CD et CD Pendant et après la thérapie intravésicale BCG, le cancer de la vessie La cellule prend certaines des caractéristiques d’un phagocyte infecté par le BCG Cela peut être un facteur important pour la destruction des cellules tumorales. L’évaluation immunohistochimique des biopsies de cupules froides en série de patients atteints d’un carcinome in situ qui subissent un traitement intravésical au BCG montre qu’il existe, outre la présence évidente des cellules polymorphonucléaires, une augmentation significative de la densité de l’infiltrat cellulaire mononucléaire dans la lamina propria pendant – mois après la fin du traitement Ceci est dominé par les cellules T, en particulier du phénotype CD, et les macrophages. est associée à un changement du phénotype de la table des cellules tumorales vésicales Avant le traitement par BCG, les cellules tumorales de la vessie expriment l’antigène HLA-ABC de classe I, mais la molécule HLA-DR du CMH de classe II est faiblement ou pas du tout ICAM et ICAM – ne sont pas exprimés Après le traitement par le BCG, les cellules cancéreuses de la vessie expriment HLA-ABC, HLA-DR et ICAM-

Table View largeTélécharger slideSurface phénotype des cellules cancéreuses de la vessie in vivoTable View largeTélécharger slideSurface phénotype des cellules cancéreuses de la vessie in vivoCe changement de phénotype a été montré pour avoir un impact significatif sur la fonction des cellules tumorales IFN-γ produit par la réponse des cellules T au BCG être une cytokine clé pour produire les changements phénotypiques de cellules tumorales in vivo libérés dans la réponse immunitaire locale au BCG peut rendre les cellules tumorales de la vessie capables d’agir à la fois comme cibles sensibles aux cellules LAK lymphokine-activées et les cellules présentatrices d’antigène pour BCGThe La proximité de la paroi vésicale à l’urine a permis une évaluation indirecte de l’activité immunitaire dans cette zone par la mesure des taux de cytokines dans l’urine. Plusieurs chercheurs, dont des chercheurs de l’Université d’Edimbourg, ont examiné les cytokines induites par le BCG. quantitativement Ils ont observé ce qui suit: des augmentations significatives de l’importance biologique des concentrations importantes de cytokines pro-inflammatoires IL-, IL-, IL-, IL- et IL-, IFN-y et TNF-a; pas de niveaux détectables de la cytokine IL IL, dont le rôle est de terminer la réponse immunitaire cellulaire; et la sécrétion d’une forme soluble d’ICAM- après toutes les instillations dans lesquelles les cytokines ont été détectées, la sécrétion significative est survenue au cours de la première h après l’instillation BCG Cette information in vivo sur la réponse immunitaire locale au BCG intravésical a été appliquée au cancer de la vessie. lignées cellulaires pour fournir un modèle in vitro de traitement BCG de la table de cancer de la vessie Le panel de lignées cellulaires était RT et UM-UC-bas grade; RT et qualité intermédiaire; et haute qualité MGH-UI, EJ, J et SD L’expression de l’antigène de surface des lignées cellulaires différait des cellules tumorales fraîches car les ICAM étaient spontanément exprimées, ICAM seul sur les lignées cellulaires tumorales de bas grade et ICAM seul sur tous les autres. lignées cellulaires

Tableau View largeTélécharger la diapositiveExpression de l’antigène de surface par des lignées cellulaires de carcinome cellulaire transitoire in vitroTable View largeTélécharger diapositiveExpression de l’antigène de surface par des lignées cellulaires de carcinome cellulaire transitionnel in vitroLes chercheurs ont pu induire ou améliorer l’expression de HLA-DR et ICAM- mais pas ICAM- sur la cellule lignées en ajoutant IFN-γ seul ou, dans une moindre mesure, TNF-α ou IL-lα au milieu de culture d’une manière dépendante de la dose Ces effets ont également été observés si l’urine des patients traités par BCG était ajoutée à la cellule milieu de culture et pourrait être largement aboli par la préincubation de l’urine avec l’anticorps anti-IFN-γ L’importance fonctionnelle des modifications phénotypiques des cellules tumorales observées in vivo est illustrée dans des études Ces études montrent que les cellules LAK sont des médiateurs importants de la réponse antitumorale qui tue les cellules tumorales d’une manière non restreinte au CMH et qui sont probablement des cellules effectrices dans les cellules LAK de réponse antitumorale induites par le BCG générées par stimulation de lymphocytes du sang périphérique avec IL- et TNF-α in vitro montrent une activité significative contre les cibles de cellules tumorales vésicales La liaison à la cible est une exigence, qui est réalisée par interaction entre la molécule LFA sur la cellule LAK et ICAM sur les cellules tumorales. Des chercheurs ont trouvé des conjugués entre les lymphocytes T qui expriment les cellules TCC de carcinome cellulaire LFA et transitoire qui expriment ICAM dans l’urine des patients traités par BCG Ces résultats confirment l’importance clinique que ces changements de phénotype dans le modèle de lignées cellulaires TCC, les chercheurs ont également constaté que le degré de destruction LAK spontanée d’une lignée cellulaire tumorale est directement corrélé avec le niveau d’expression de surface cellulaire tumorale de ICAM- De plus, dans une lignée cellulaire donnée, il existe une relation directe entre le niveau de régulation positive de l’expression de ICAM- Stimulation de l’IFN-γ et niveau de destruction de LAK Cette augmentation de la mortalité peut être partiellement annulée par l’utilisation d’anticorps anti-ICAM et, plus complètement, par l’utilisation d’anticorps anti-LFA Dans un modèle murin de cancer de la vessie développé par Lattime et al , la lignée cellulaire MB s’est montrée capable de présenter l’antigène BCG aux cellules T CD spécifiques du BCG seulement quand elle a été Les chercheurs n’ont pas cherché l’expression d’ICAM Ces études montrent que l’IFN-γ libéré dans la réponse immunitaire locale au BCG peut rendre les cellules tumorales vésicales capables d’agir comme deux cibles sensibles aux cellules LAK. Les propriétés cytostatiques des cellules tumorales vésicales peuvent être affectées par d’autres propriétés des cytokines présentes dans la réponse inflammatoire post-BCG. L’INF-γ et le TNF-α suppriment la croissance des cellules tumorales in vitro d’une manière dose-dépendante, en particulier avec les lignées cellulaires de faible et moyenne qualité, mais IL-lα n’a aucun effet À des doses plus élevées, l’IFN-γ est effectivement cytotoxique à RT et RT On a tendance à supposer que les cellules tumorales vésicales sont des passants passifs dans le système immunitaire. réponse au BCG, mais il y a de plus en plus de preuves que ces cellules sont très actives de plusieurs façons. Premièrement, il a été démontré que les organismes BCG se lient et, dans certains cas, sont phagocytés par les cellules cancéreuses de la vessie. Processus dépendant de l’énergie qui peut être inhibé par les poisons de la membrane cellulaire Il est également suggéré que les cellules tumorales sont capables de dégrader les organismes BCG et de se comporter comme des phagocytes professionnels, tels que les macrophages Lattime et al. capables de présenter des antigènes, une autre fonction normalement attribuée aux macrophages, et sont également des sécréteurs de cytokines Des résultats non publiés des travaux de l’Université d’Edimbourg montrent que la majorité des lignées cellulaires TCC sécrètent IL-α et / ou IL-, IL- et IL – Tableau de conditions normales de culture Ces chercheurs pensent que l’IL-lα se comporte comme un facteur autocrine responsable de l’expression constitutive de l’ICAM

Table View largeDownload slideConstitution des cytokines par les cellules cancéreuses de la vessieTable View largeTélécharger la sécrétion constitutive des cytokines par les lignées cellulaires du cancer de la vessieCes fonctions suggèrent fortement que les cellules tumorales sont très actives dans les réponses immunitaires survenant dans la paroi vésicale après le BCG. L’interaction entre le BCG et les cellules tumorales est aussi importante que l’interaction entre le BCG et les cellules immunocompétentes. La question qui se pose alors est de savoir ce qui se passe si les lignées cellulaires tumorales sont incubées avec des organismes BCG seuls. effets sur la prolifération des cellules tumorales dans toutes les lignées testées D’abord, le BCG vivant et, dans une moindre mesure, le BCG inactivé par la chaleur suppriment la croissance des cellules tumorales de manière dose-dépendante. Il a été démontré que le BCG n’est pas directement cytotoxique cellules tumorales in vitro En outre, le surnageant provenant du BCG tué par la chaleur n’a pas d’effet sur cellules tumorales Deuxièmement, des chercheurs de l’Université d’Edimbourg ont observé que l’interaction entre les cellules tumorales et le BCG entraîne une expression ICAM améliorée par les lignées cellulaires TCC de haute qualité, mais pas de faible qualité, données non publiées. Cet effet ne peut pas être expliqué par l’autocrine. effets stimulateurs de la cellule TCC produite par IL-la et peut être due à des effets directs de l’interaction sur le pool de gènes Troisièmement, la stimulation BCG entraîne des changements dans la production de cytokine par table de lignées cellulaires TCC

Conclusion

Cette discussion suggère que les effets du BCG sur le système immunitaire, bien que nombreux et variés, peuvent agir sur les cellules tumorales des directions principales, soit des actions sur le système immunitaire qui, d’après d’autres études, semblent nécessiter des organismes BCG vivants ou directs. Nous proposons donc que ces deux mécanismes soient importants pour la réponse antitumorale et qu’une déficience dans chacun d’entre eux puisse entraîner un échec du traitement. Des interactions accrues entre les cellules tumorales et les cellules immunocompétentes dans la paroi de la vessie la régulation à la hausse de l’expression des antigènes CMH de surface et ICAM est un facteur important pour le succès de la thérapie