Cibler la prévention du VIH basée sur l’épidémiologie moléculaire parmi les sous-réseaux fortement échantillonnés des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

Contexte L’épidémiologie moléculaire peut être utile pour identifier les grappes du virus de l’immunodéficience humaine qui peuvent être ciblées pour la prévention. Méthodes de dépistage Dépistage régulier des HSH à Pékin en Chine Nous avons évalué l’utilisation des informations cliniques et de réseau pour cibler les efforts de prévention. L’efficacité de la prévention a été calculée comme le nombre d’infections sauvées par nombre d’interventions. Résultats Cette cohorte a été infectée par le VIH. – sous-type B%, forme recombinante circulante CRF_ AE%, et CRF_ BC% Le taux global de TDR était faible%, mais le taux de regroupement était élevé%, suggérant un échantillonnage profond du sous-réseau Provision d’une intervention théoriquement très efficace comme antirétroviral la thérapie à tous les participants avait une efficacité de prévention de% L’efficacité de la prévention de ciblage basée sur le nombre de CD inférieur & lt; cellules / mL, & lt; cellules / mL, ou & lt; cellules / mL et charges virales plus élevées & gt; copies / mL et & gt; Par exemple, traiter les participants avec des connexions ≥ aurait théoriquement empêché les infections en% d’efficacité de la prévention. Conceptions Le dépistage régulier du VIH chez les HSH Pékin peut échantillonner en profondeur le sous-réseau de transport local, et cibler les efforts de prévention basés sur la connectivité réseau peut être un moyen efficace d’effectuer des interventions de prévention

VIH, épidémiologie moléculaire, prévention ciblée, Chine, MSMA Le nombre de personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH en Chine approche le million, avec une prévalence nationale de% , il est impératif de comprendre comment l’épidémie de VIH se propage les efforts de surveillance estiment que près de la moitié des infections prévalentes en Chine ont été contractées par contact hétérosexuel, près d’un tiers ont été contractées lors d’expositions par injection, et environ% ont été contractées lors d’expositions homosexuelles masculines . le sexe avec les hommes MSM continue à augmenter Le VIH est principalement transmis le long de divers réseaux d’exposition, et la dynamique de ces réseaux influence la propagation de l’épidémie dans les populations locales Les avancées récentes en épidémiologie moléculaire ont grandement amélioré notre capacité à dynamique et structure des réseaux de transmission du VIH dans l’espace et dans le temps en utilisant des séquences de pol Dans cette étude, nous avons analysé les séquences VIH-pol générées entre et à partir de MSM récemment infectés à Beijing, en Chine, afin de caractériser une épidémie de VIH parmi les HSH locaux. Nous avons ensuite déterminé si des caractéristiques de réseau inférées pouvaient être utilisées. cibler efficacement les interventions de prévention telles que la thérapie antirétrovirale

Méthodes

Population étudiée, séquençage du VIH et surveillance Mutation pharmacorésistance

Les participants à l’étude étaient des sujets infectés par le VIH et inclus dans une cohorte d’infection primaire à l’hôpital YouAn de Pékin, en Chine, entre avril et septembre. Tous les participants ont été diagnostiqués séropositifs dans les mois qui ont suivi leur infection et leur sang a été prélevé pour la numération des lymphocytes T CD, les mesures de la charge virale et le génotypage du VIH [, ,] Les séquences couvraient une région -kb du VIH-pol, y compris les acides aminés de la protéase – et des acides aminés de la transcriptase inverse partielle -; Les séquences pol-VIH de KP-KP ont été testées pour les mutations de résistance Toute mutation de pharmacovigilance de surveillance a été évaluée dans le contexte de la démographie des participants, la période de temps détectée, le sous-type et le groupe de transmission. des échantillons de sang et des analyses ultérieures L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’établissement de YouAn Hospital et University of California San Diego

Analyse de séquence

Toutes les séquences VIH-pol ont été criblées pour la contamination, la duplication et l’hypermutation en utilisant des outils Web Les séquences ont été sous-typées en utilisant la classification des sous-types utilisant le programme d’algorithmes évolutifs et le programme d’identification recombinante sans désaccord entre les méthodes. en utilisant HyPhy , et les séquences ont été analysées pour la comparaison génétique par comparaison de distance par paires en utilisant le modèle évolutif Tamura-Nei Comme le séquençage populationnel a souvent des bases de nucléotides mixtes, nous avons évalué les algorithmes de classification suivants: La distance entre eux et la résolution des bases mixtes pour toutes les possibilités avant de calculer la distance génétique entre les séquences Il n’y avait pas de différence substantielle par les deux approches Comme décrit précédemment , un lien putatif de transmission a été déduit lorsque les séquences avaient une distance génétique. seuil est une st acceptée andard pour le lien basé sur un travail démontrant un taux évolutif de% / an pour le VIH-pol chez les individus et la connaissance que la distance attendue pour les séquences pol génétiquement non liées est & gt;% [,,] Un cluster a été défini comme toutes les séquences dans% distance génétique d’au moins une autre séquence, mais pas nécessairement à moins de% de distance génétique de toutes les séquences du groupe [,,] L’analyse phylogénétique a été réalisée pour les formes recombinantes circulantes et sous-type prédominant en Chine: CRF_AE, CRF_BC et B Les phylogénies du maximum de vraisemblance ont été déduites en utilisant PHYML , implémenté dans SeaView en utilisant un modèle temporel général réversible avec variation de fréquence GTR ΓPour les plus grands clusters, nous avons utilisé les arbres d’échantillonnage BEAST bayésiens d’analyse évolutive v [ ] pour estimer l’heure de la plus récente ancêtre commune TMRCA Les analyses Monte Carlo de la chaîne de Markov ont été réalisées pour un million de générations sous un TN su Modèle de bstitution, taille de population constante et horloge moléculaire stricte Les modèles évolutifs plus compliqués ne sont pas supportés par les données En raison de la fenêtre d’échantillonnage étroite sous laquelle ces séquences ont été obtenues, un a priori normal sur le taux de substitution; écart-type = × – a été utilisé sur la base de taux de substitution spécifiques au sous-type en plus d’utiliser la date du génotypage pour calibrer l’horloge moléculaire Les séquences n’ayant pas de date d’échantillonnage associée n’ont pas été incluses dans cette analyse. taille de l’échantillon pour tous les paramètres & gt; ont été évalués en utilisant Tracer v

Corrélats du clustering

Ces données ont été comparées entre les personnes regroupées et celles qui ne l’ont pas fait et analysées pour déterminer si ces facteurs ont évolué au fil du temps. Variables catégorielles Pour la plupart des participants, les données démographiques incluent le facteur de risque VIH, la numération CD, la charge virale et le sous-type VIH. ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher, et les variables continues ont été évaluées en utilisant le test de Wilcoxon

Impact de la prévention ciblée

Nous avons déterminé si le réseau ou les données cliniques pouvaient être utilisées pour cibler efficacement une intervention de prévention. Premièrement, les séquences générées par des personnes dont la date de collecte était inconnue étaient exclues. Deuxièmement, nous avons divisé la cohorte en personnes diagnostiquées avant et après. et les caractéristiques du réseau parmi les participants inscrits dans la cohorte entre et pour prédire le nombre d’infections qui auraient été évitées si l’intervention avait été ciblée en fonction de ces caractéristiques. Les facteurs cliniques de base qui ont été utilisés pour simuler le ciblage de l’intervention de prévention étaient: de & lt; cellules / mL, & lt; cellules / ml, et & lt; cellules / mL et charges virales VIH de & gt; copies / mL et & gt; copies / mL Nous avons également examiné l’efficacité de l’utilisation de la connectivité réseau pour cibler les interventions de prévention en évaluant le nombre d’infections qui auraient pu être évitées si les participants de la cohorte avaient reçu l’intervention en fonction du nombre de connexions. une gamme d’efficacité de l’intervention de prévention entre% et% pour tous les individus avec le facteur ciblé dans chaque grappe Nous avons déterminé le nombre de grappes complètement couvertes par l’intervention de prévention avant et si un individu diagnostiqué appartenait à un tel groupe , alors nous avons estimé que l’infection aurait été prévenue Nous avons ensuite calculé combien de nouvelles infections regroupées auraient empêché en fonction de l’efficacité de l’intervention Pour chaque facteur clinique ou de réseau qui a été utilisé pour cibler les interventions, nous avons calculé l’efficacité du intervention de prévention que le nombre d’infections évitées par nombre d’indiv iduals recevant l’intervention

RÉSULTATS

Population étudiée

D’avril à septembre, la cohorte d’infection aiguë au VIH PRIMO de Beijing a identifié des HSH avec une infection primaire au VIH Des données démographiques, de CD, de séquences de poliovirus et de temps d’échantillonnage étaient disponibles pour toutes ces personnes. L’âge moyen des participants était de: – et% étaient d’origine ethnique Han Tous les participants étaient naïfs au moment de l’échantillonnage, avec un nombre moyen de cellules T CD / ml et une charge virale d’ARN du VIH copies / mL La cohorte était Figure 2 Deux individus ont été infectés par le sous-type C du VIH et ont été infectés par un recombinant unique de CRF_ AE et B Au cours de la période d’observation, il n’y a pas eu de changement dans le sous-type B du VIH. l’âge, le nombre de CD, ou les charges virales de nouveaux participants, mais il y avait un nombre accru de participants inscrits dans le tableau

Tableau Corrélats de Clustering dans la cohorte aiguë d’infection PRIMO à Beijing, Chine – Caractéristiques Clustering total non Clustering Cluster CRF-AE Cluster Large CRF-BC Cluster N Âge moyen ans Cellules moyennes CD / ml Charge virale moyenne log virus de l’immunodéficience humaine Copies d’ARN / mL CRF_AE n%%% CRF_BC n%%% Sous-type B n%% Sous-type C n AE / B URF n SDRM% Caractéristiques Total Clustering Non Clustering Grand groupe CRF-AE Grand groupe CRF-BC N Âge moyen an Cellules moyennes CD / mL Moyenne charge virale log virus de l’immunodéficience humaine ARN copies / ml CRF_AE n%%% CRF_BC n%%% Sous-type B n%% Sous-type C n AE / B URF n SDRM% Abréviations: CRF, circulant sous forme recombinante; URF, forme recombinante unique; SDRM, mutation de pharmacorésistance de surveillanceView Large

Figure Vue largeDownload slideArbres de vraisemblance maximale pour les séquences pol de type virus de l’immunodéficience humaine générées à partir de notre cohorte Les séquences classées comme A CRF_AE vert et sous-type B bleu et B CRF_BC rouge sont indiquées Les valeurs bootstrap phylogénétiques ≥% sont signalées par un astérisque. pour les séquences pol de type virus de l’immunodéficience humaine générées à partir de notre cohorte Les séquences classifiées comme A CRF_AE vert et sous-type B bleu et B CRF_BC rouge sont indiquées Les valeurs bootstrap phylogénétiques ≥% sont indiquées par un astérisque *

Résistance aux médicaments transmise

Le taux global de SDRM dans la cohorte était faible à%, ce qui est similaire aux rapports précédents en Chine , et n’a pas changé de manière appréciable pendant la période d’observation. Le MRC le plus courant était ML, tous chez les personnes infectées par CRF_ AE la mutation peut diminuer la sensibilité à un certain nombre d’inhibiteurs de protéase lorsqu’ils sont présents avec d’autres mutations, c’est aussi un polymorphisme naturel dans CRF_ AE Il y avait une infection de sous-type B avec plusieurs SDRM incluant TS, YL, et LM

Corrélats du clustering

Le réseau de transmission présumé du VIH dans la cohorte a identifié des grappes, impliquant /% des séquences, allant des individus à des réseaux similaires aux réseaux VIH inférés précédemment parmi les HSH , le réseau de transmission inférée était mieux décrit par un modèle d’attachement préférentiel. distribution, rho = Lorsque nous avons examiné les facteurs associés au regroupement, nous avons constaté qu’il n’y avait pas de différences entre les groupes n = et ceux qui ne regroupaient pas n = selon l’âge, le nombre de CD, la charge virale, le sous-type ou le SDRM. a également analysé le nombre de connexions de chaque séquence et n’a trouvé aucune corrélation entre le degré et l’âge, les numérations de lymphocytes T CD, ou les données de charge virale non montrées La plupart des grappes inférées étaient composées d’individus, soit% des grappes, mais comprenant et des individus Un individus impliqués infectés avec CRF_ AE et l’autre groupe contenait des individus infectés avec CRF_ BC Il n’y avait pas de différence dans l’âge moyen, CD T-cell co Les grands groupes, les groupes les plus petits ou les individus qui ne se sont pas regroupés ont été identifiés en premier et ont présenté un pic d’identification chez les individus, tandis que le grand groupe CRF_ BC a été identifié. Nous avons constaté que le groupe CRF_ AE avait un TMRCA en% de densité postérieure la plus élevée: -, et le groupe CRF_ BC avait un TMRCA en% le plus élevé. densité postérieure: –

ART ciblé pour la prévention

Nous avons ensuite déterminé le nombre de nouvelles infections au VIH diagnostiquées qui auraient pu être évitées si une intervention ciblait des participants de cohorte antérieurs sur la base de facteurs cliniques mesurés au dénombrement des CD d’enrôlement et de la charge virale VIH ou par le nombre de connexions réseau déduites de toutes les données de séquence. disponible dans Nous avons comparé une gamme d’efficacité% -% pour notre intervention de prévention et, comme on pouvait s’y attendre, constaté qu’une modification proportionnelle des infections était évitée en fonction de l’efficacité de l’intervention Fait intéressant, il y avait peu ou pas de prévention des infections si la prévention l’efficacité était de &%; Par conséquent, nous présentons ici le nombre d’infections évitées lorsque l’efficacité de l’intervention était>%, ce qui est cohérent avec l’efficacité estimée de la prévention des ARV. d’intervention pendant le reste de l’analyse, si tous les participants éligibles ont été traités par TAR à Bâle En effet, nous avions prédit que les infections auraient été évitées en termes d’efficacité de la prévention en%; Figure Les autres personnes diagnostiquées avec une infection récente ne se sont pas regroupées, elles n’auraient donc pas été protégées par une intervention de prévention donnée aux participants de cohorte antérieurs Si le TAR ciblait les participants de cohorte inscrits entre et sur la base de comptes CD de & lt; cellules / ml n =, & lt; cellules / mL n =, ou & lt; cellules / mL n =, alors, et les infections auraient été évitées dans toutes les efficacités de prévention ≤% Cibler le TAR basé sur des charges virales de & gt; copies / mL n = et & gt; Par conséquent, le ciblage du traitement antirétroviral basé sur des numérations CD plus faibles ou des charges virales plus élevées était moins efficace que si tous les participants de la cohorte recevaient un traitement antirétroviral.

Figure Vue largeTélécharger diapositiveAntiretroviral therapy ART ciblé basé sur la connectivité réseau Ici, nous montrons que lorsque ART est ciblé sur les individus gauche axe-y avec un plus grand nombre de connexions en axe x l’efficacité de la prévention ciblée droite axe Y de ART augmente Par exemple, si tous les individus avaient reçu un traitement antirétroviral en ♦, alors que les nouvelles infections auraient été prévenues en □, avec une efficacité de prévention ciblée ▴ du% d’infections sauvées / nombre de personnes traitées par TAR si le traitement antirétroviral n’avait été fourni qu’à ces personnes avec ≥ connexions, les infections auraient pu être préve- nues avec une efficacité de prévention ciblée de% Figure Voir grandTélécharger diapositive Thérapie antirétrovirale ART ciblé basé sur la connectivité réseau Ici, nous montrons que lorsque ART est ciblé sur les individus gauche axe-y avec plus nombre de connexions dans l’axe des x l’efficacité de prévention ciblée droite axe Y de ART augmente Par exemple, si tout en des individus avaient reçu un TAR en ♦, alors que les nouvelles infections auraient été prévenues en □, avec une efficacité de prévention ciblée ▴ du% d’infections sauvées / nombre de personnes traitées par ART Si le TAR n’avait été fourni qu’aux individus ≥ les connexions, puis les infections auraient été prévenues d’être prévenues avec une efficacité de prévention ciblée de% Ensuite, nous avons évalué le nombre d’infections qui auraient été évitées si l’ART avait été ciblée sur les participants inscrits entre au nombre de connexions en grappe déterminé par gamme: degrés ≥ à ≥ Nous avons constaté que l’efficacité du traitement antirétroviral pour prévenir les infections augmentait régulièrement en focalisant le traitement antirétroviral sur les participants qui avaient le plus grand nombre de degrés. Par exemple, traiter les participants avec ≥ connexions aurait théoriquement empêché les infections dans l’efficacité de la prévention%, presque deux fois plus que fournir des antirétroviraux à tous les participants au moment de r diagnostic% vs%

DISCUSSION

emic est relativement nouveau avec une transmission rapide Ce taux élevé de clustering nous a permis de déterminer que la structure du réseau local suivait un modèle de «préférence préférentielle», similaire aux autres réseaux parmi les HSH Etant donné la profondeur de l’échantillonnage et la structure du réseau de transmission, Étant donné que nos interventions de prévention évaluées ont eu le plus grand impact sur la réduction des nouvelles infections lorsqu’elles étaient efficaces, nous avons utilisé la fourniture théorique d’ARV comme intervention de prévention basée sur des estimations de l’efficacité. Comme la charge virale est un corrélat bien décrit de la transmission du VIH , nous avons d’abord déterminé si le fait d’administrer un traitement antirétroviral hautement efficace serait un moyen efficace de prévenir de nouvelles infections . Cependant, le ciblage de TAR basé sur des charges virales plus élevées était moins efficace pour prévenir les infections que pour fournir des TAR. Il est intéressant de noter que la prévention visant à regrouper les individus, en particulier ceux ayant un plus grand nombre de connexions, était le moyen le plus efficace de prévenir de nouvelles infections à l’avenir. Cette méthode semble prometteuse, si les ressources ne sont pas limitées. La meilleure méthode à la fois pour la personne infectée et pour tous ses partenaires consiste à administrer le traitement antirétroviral à toutes les personnes infectées Cependant, les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH en Chine ne tiennent compte que des personnes atteintes de DC. Par conséquent, nous avons également évalué le nombre de CD comme une cible potentielle pour une intervention de prévention et avons constaté que la fourniture de TAR basée sur de faibles nombres de CD n’était pas plus efficace que la fourniture de TAR à tout le monde. Ces limitations nous ont empêchés de tirer des conclusions définitives quant à savoir si tout effort de prévention, y compris le traitement antirétroviral, ciblant les personnes fortement connectées est une intervention de prévention efficace. Par exemple, le traitement antirétroviral ciblant les personnes dans les groupes de transmission active peut empêcher l’infection d’une nouvelle personne, mais n’exclut pas la possibilité que cette personne soit infectée par une personne non échantillonnée. De plus, nous aurions pu passer à côté d’un certain nombre de personnes infectées par le VIH. dans le réseau local, ce qui pourrait grandement influencer toute intervention de prévention ciblée sur les caractéristiques du réseau. alors que l’infection récente par le VIH peut représenter près de la moitié des transmissions du VIH chez les HSH , cette étude ignore la contribution des transmissions d’individus chroniquement infectés, ce qui risque également d’avoir un impact important sur la propagation épidémique. appartenaient à des clusters alors qu’en réalité, ils n’appartenaient pas au réseau de transmission identifié et ne seraient donc protégés par aucune mesure de prévention auprès des individus de ce cluster. Comme toutes les études de prévention utilisant l’épidémiologie moléculaire, la nécessité d’un délai d’exécution rapide. Enfin, ces analyses ont été entravées par des données manquantes, par exemple, le comportement à risque continu, toute utilisation de TAR, certaines charges virales au départ, et toutes les charges virales après la ligne de base En particulier, certains participants auraient pu recevoir ART ou autre intervention de prévention efficace après le diagnostic du VIH qui pourrait influencer Au fil du temps Étant donné que les directives de traitement locales fournissaient un TAR lorsque les numérations de CD étaient & lt; , cela pourrait expliquer pourquoi nous avons observé une efficacité si médiocre pour les efforts de prévention ciblés sur la base du nombre de CD & lt; Toutefois, cela n’expliquerait pas pourquoi l’efficacité ciblée est restée faible chez les patients ayant un nombre de CD entre et cellules / mL%. De plus grandes études prospectives devraient être conçues pour collecter des ensembles de données plus complets pouvant pallier ces limitations. Cette étude démontre qu’un test régulier Un groupe à risque comme MSM à Beijing peut échantillonner en profondeur un réseau local de transmission du VIH et l’analyse des séquences de VIH générées par ces individus nouvellement diagnostiqués peut être utilisée pour décrire le sous-réseau de transmission sous-jacent. Dans ce contexte, les efforts de «test et de traitement» seraient probablement très efficaces s’ils étaient fondés sur des données de réseau. Cependant, nous pensons que la fourniture universelle de TAR serait probablement la meilleure nouvelles infections et pour la santé de tous les individus infectés Jusqu’au moment où l’ART universel Les mêmes réseaux peuvent également être utilisés pour cibler d’autres interventions de prévention telles que l’amélioration de l’observance du traitement antirétroviral, l’éducation sur les pratiques sexuelles sans risque et la réduction des risques. nuire

Remarques

Remerciements XW, YW, LM, WX, WZ, LD, XD, TZ et HW ont été impliqués dans la collecte de données de recherche, l’analyse des données et la rédaction du manuscrit SRM et JOW ont été impliqués dans l’analyse des données et la rédaction du manuscrit DMS conçu le design de l’étude et a été impliqué dans l’analyse des données et l’écriture du manuscritFinancial support Ce travail a été soutenu par le China Scholarship Council et Beijing Key Laboratory BZ, Beijing Administration municipale des hôpitaux Clinique clinique Développement de soutien financier spécial Projet ZY de la Commission municipale des sciences et de la technologie de Beijing D et D, projet clé du programme national de recherche de douzième-cinq ans de la Chine ZX- et ZX-, le ministère des Anciens Combattants, subventions des Instituts nationaux de la santé AI, DA, MH , AI, MH, KAI, IA, MH, AI, et le James B Pendleton Charitable TrustPotentiel conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués