Initiation précoce ou retardée de la thérapie antirétrovirale contre l’infection concomitante par le VIH et la méningite cryptococcique en Afrique subsaharienne

Contexte La méningite cryptococcique CM reste l’une des principales causes de décès liés au syndrome d’immunodéficience acquise en Afrique subsaharienne Le calendrier du début du traitement antirétroviral ART pour le virus de l’immunodéficience humaine Le CM associé au VIH reste incertain L’étude visait à déterminer le moment optimal ART chez des personnes séropositives avec CMMéthodes Un essai clinique prospectif, ouvert et randomisé a été mené dans un hôpital universitaire du Zimbabwe. Les participants étaient âgés de ⩾ ans, étaient naïfs de TAR, avaient reçu un premier diagnostic de MC et ont été randomisés pour recevoir ART en l’espace de h après le diagnostic de CM ou le TAR tardif après des semaines de traitement par fluconazole seul Les participants recevaient mg ​​de fluconazole par jour Le schéma thérapeutique utilisé était la stavudine, la lamivudine et la névirapine administrés deux fois par jour. Le point était la mortalité toutes causes. Cinquante-quatre participants ont été inscrits à l’étude au début de l’AR. T bras et dans le bras ART retardé Le nombre de cellules CD médian à l’enrôlement était de cellules / mm intervalle interquartile, – cellules / mm Le taux de mortalité -année différait significativement entre les groupes ART précoce et retardé% vs%; P & lt; ; le taux de mortalité global était de% Les durées médianes de survie étaient des jours et des jours dans les groupes antirétroviraux précoces et retardés, respectivement P =, par test de log-rank. Le risque de mortalité était presque rapport de hasard ajusté du groupe TAR retardé,; L’étude a été interrompue tôt par le comité de surveillance de la sécurité des donnéesConclusions Dans les milieux à ressources limitées où la prise en charge des MC peut être sous-optimale, comparée à un délai de plusieurs semaines après un diagnostic CM, l’initiation précoce du TAR entraîne une augmentation de la mortalité. identifiant: NCT

La méningite cryptococcique CM continue d’être l’une des maladies les plus dévastatrices du SIDA chez les personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH CM est l’une des principales causes de méningite chez les patients hospitalisés en Afrique subsaharienne et la En Afrique subsaharienne, les azolés sont la thérapie primaire et ont conduit à une réduction des taux de mortalité à court terme, en l’absence de traitement antifongique. Même si les résultats à long terme restent faibles Jusqu’à récemment, le fluconazole en monothérapie à des doses de – mg par jour était la norme dans une grande partie de l’Afrique subsaharienne. Des données récentes suggèrent que des doses plus élevées, par ex. , bien toléré, et plus rapidement fongicide que les doses plus faibles [,,] Amphotéricine B avec flucytosine entraîne des résultats améliorés, par rapport à l’azole en monothérapie En Amérique du Nord, l’utilisation de l’amphotéricine B et la flucytosine agressive la prise en charge de la pression intracrânienne élevée a entraîné des taux de mortalité de <%, En Afrique, l'utilisation de l'amphotéricine B a réduit le taux de mortalité journalière à% -% [, -], mais le suivi à long terme de ces participants a été limité En raison de son coût et de la difficulté d'administration et de surveillance, l'amphotéricine B et la flucytosine ne sont pas couramment utilisées dans une grande partie de l'Afrique subsaharienne et le fluconazole reste actuellement la seule option disponible pour la plupart des patients. Le programme de partenariat Pfizer Diflucan La disponibilité accrue de la thérapie antirétrovirale offre la possibilité d'intervenir et de modifier les résultats chez les personnes souffrant d'infections opportunistes associées au VIH, telles que CM Le début du traitement antirétroviral ARV chez les personnes atteintes de MC débutant La thérapie antifongique reste incertaine Nous avons mené un essai clinique prospectif, ouvert, randomisé et mené en vue de comparer les taux de mortalité fourmis attribués pour recevoir un traitement antirétroviral précoce after h après le diagnostic de CM ou l'initiation tardive des semaines d'ART après le diagnostic de MC

Méthodes

Les participants ont été randomisés soit pour initier le TAR ⩽ h après le diagnostic du bras précoce ART ou pour retarder l’initiation du TARV jusqu’à après des semaines de traitement par fluconazole le bras ARV retardé Bien que les participants étaient hospitalisés, ils ont été traités par le service de médecine primaire, conformément à la norme locale de soins; la prise en charge des ponctions lombaires diagnostiques et la mesure des pressions céphaliques, lorsque les manomètres sont disponibles, mais les pressions céphalo-rachidiennes ne sont pas surveillées objectivement. L’aggravation des céphalées et de l’état mental peut déclencher des ponctions lombaires répétées. une suspicion clinique d’échec du traitement confirmée par une coloration positive à l’encre de Chine et / ou des résultats de culture ou si les titres CRAG étaient constamment élevés, le participant reprendrait ou continuerait à recevoir du mg de fluconazole une fois par jour jusqu’à ce que le liquide céphalorachidien soit clair. d’une association à dose fixe de mg de stavudine deux fois par jour, de lamivudine mg deux fois par jour et de névirapine mg deux fois par jour, avec une dose d’introduction de -mg une fois par jour, conformément aux directives nationales de traitement ART du Zimbabwe. Le fluconazole et le traitement antirétroviral ont été évalués au moyen d’autodéclarations et de numérations de comprimés à chaque visite. Des participants ont été observés au Parirenya. Par la suite, une évaluation clinique a été effectuée tous les mois, des numérations de cellules CD et des numérations globulaires complètes ont été effectuées tous les mois, et des tests de la fonction hépatique ont été effectués tous les mois pendant plusieurs années. et l’hypertension du LCR a été réduite à & lt; Pour les patients qui ont manqué à leurs obligations, des contacts téléphoniques et des visites à domicile ont été effectués. Le critère principal était la mortalité toutes causes confondues. La cause du décès a été constatée dans les registres hospitaliers ou les contacts. avec deux proches, si cela se produisait à la maison Deux enquêteurs ont indépendamment statué sur la cause de la mort et se sont mis d’accord sur la cause du décèsSur la base d’un certain nombre de facteurs, notamment la faisabilité et la puissance statistique adéquate, Cela permettrait d’obtenir une puissance statistique suffisante pour détecter les risques pour le critère de mortalité primaire. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données a été établi avec une analyse intermédiaire prévue après le recrutement du% des participants. Cependant, le recrutement a été lent et le premier L’examen des comités a été effectué au cours des mois où seuls les participants avaient été recrutés. Il n’y avait pas de problèmes d’innocuité ou d’efficacité et l’étude a pu continuer avec l’inscription. Le recrutement a continué à être lent. L’analyse des données a montré une différence statistiquement significative dans la mortalité entre les groupes de traitement, et il a été décidé de mettre fin à l’inscription à l’étude à ce moment-làAnalyse statistiqueTous les analyses statistiques étaient basées sur le principe de l’intention de traiter Les caractéristiques de base et la mortalité ont été comparées entre les groupes de traitement Les mesures continues ont été résumées à l’aide des moyennes ± écarts-types Les variables catégorielles ont été résumées en utilisant les pourcentages test exact pour la catégorie On a évalué l’égalité des variances pour déterminer le test approprié. Pour chaque patient, le temps de survie a été calculé comme le temps écoulé entre l’entrée au hasard et la mort pour ceux qui sont décédés et ceux qui sont décédés. ont été censurés à la date de la dernière rencontre clinique ou en octobre. Les participants perdus de vue ont été censurés lors de leur dernière visite de suivi. Le test de Kaplan-Meier et le log-rank ont ​​été utilisés pour comparer les différences de mortalité et de mortalité. Après avoir confirmé que l’hypothèse de proportionnalité des risques était respectée, nous avons utilisé un modèle de Cox pour comparer le risque de décès dans les bras de traitement. tout en ajustant pour le nombre de cellules CD de base, qui a été modélisé comme une variable continue Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Stata soft ware, version Stata Corp Une valeur de P & lt; L’étude a été approuvée par le Comité mixte d’éthique de la recherche du Collège des sciences de la santé de l’Université du Zimbabwe et de l’Hôpital central de Parirenyatwa, le Conseil de recherche médicale du Zimbabwe et l’Autorité de contrôle des médicaments du Zimbabwe.

Résultats

Au total, des échantillons de liquide céphalorachidien ont été traités au laboratoire de microbiologie de l’hôpital central de Parirenyatwa pendant la période de recrutement. Quatre-vingt-huit ont obtenu des résultats positifs aux tests CRAG ou à l’encre de Chine. Les symptômes typiques de la présentation comprenaient des maux de tête chroniques, avec une aggravation de la céphalée et des changements de l’état mental associés. Les autres symptômes courants comprenaient la perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes et diminution de la fonction cognitive Il n’y avait pas de différences significatives entre les caractéristiques de base, les symptômes de présentation et les infections opportunistes antérieures entre les patients dans les bras de traitement.

Figure View largeTélécharger Diagramme d’enrôlement, d’attribution des traitements et d’analyse * Autres patients ambulatoires inclus n =, femmes enceintes n =, patients insuffisants hépatiques n = et personnes recrutées dans d’autres études n = traitement antirétroviral, antirétroviral; TB, tuberculoseFigure View largeTélécharger Diagramme d’inscription, de traitement et d’analyse * Autres patients ambulatoires n =, femmes enceintes n =, patients atteints d’insuffisance hépatique n =, et personnes recrutées dans d’autres études n = ART, traitement antirétroviral; TB, tuberculose

Table View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques des participants atteints de méningite à Cryptococcus, stratifiés par traitement GroupTable View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques des participants atteints de méningite cryptococcique, stratifiés par groupe de traitement

Symptômes cliniques chez les participants présentant une méningite à Cryptococcus, stratifiée par groupe de traitement Le nombre médian de cellules CD à l’inclusion était cellules / mm intervalle interquartile, – cellules / mm; Les pressions du FSC n’étaient pas disponibles pour la plupart des participants, car les pressions initiales d’ouverture du FSC ont été effectuées avant l’inscription à l’étude au service des urgences de l’hôpital, où la mesure des pressions d’ouverture La durée médiane d’hospitalisation était courte, la plupart des participants étant sortis de l’hôpital dans la semaine. Le temps moyen de suivi était de plusieurs jours intervalle interquartile, – jours , avec un taux de mortalité global de% Le taux de mortalité -année était de% dans le bras ART précoce n = et% dans le bras ART retardé n = Kaplan-Meier estimations de survie pour les groupes de traitement a révélé une durée médiane de survie de jours semaines dans le bras ART précoce et jours dans le bras retardé ART P =, par test de log-rank Figure Mortalité se produit généralement au début des deux traitements groupes de patients Dix décès% dans le groupe ARV précoce et décès% dans le groupe TAR retardé ⩽ semaines après l’inscription Six participants sont décédés lors de l’hospitalisation initiale, c.-à-d. qu’ils n’ont jamais quitté l’hôpital; Treize participants sont décédés à la suite de réhospitalisations Quinze participants sont décédés à la maison Une analyse univariée a révélé que le seul prédicteur significatif de la mortalité était l’initiation précoce de l’ART P = faible nombre de cellules CD initiales et CSF CRAG Les résultats du modèle de Cox non ajusté ont montré que le TAR précoce était associé à plus de deux fois le risque de mortalité, en comparaison avec le risque de TAR retardé; % IC, – Après ajustement pour tenir compte des effets confusionnels potentiels de l’âge, du sexe, du titre de la CRAG du liquide céphalorachidien et du nombre de cellules CD, le rapport de risque a augmenté le hazard ratio; % CI, –

Figure Vue largeTarifs de survie de Kaplan-Meier par groupe de traitement Le traitement précoce était associé à une augmentation de la mortalité et à une médiane de survie des jours, comparée au temps de survie médian des jours P =, par test logarithmique ART, traitement antirétroviralFigure Voir grandTélécharger la diapositiveKaplan -Plusieurs estimations de la survie par groupe de traitement Le traitement précoce était associé à une augmentation de la mortalité et à un temps médian de survie retardé par le temps de survie moyen des jours P =, par test de logarithmie ART, traitement antirétroviralLe taux de mortalité ajusté par âge, sexe , et le nombre de cellules CD était le nombre de décès par personne-semaines à risque% IC, – décès par personne-semaines à risque dans le groupe ARV précoce, comparé aux décès par personne-semaines à risque% IC, – décès par personne-semaines à risque dans le bras ART retardé P & lt; La cause du décès pour la plupart des participants a été déterminée cliniquement à l’autopsie, et les diagnostics histopathologiques n’étaient pas disponibles. La principale cause de décès était CM chez la plupart des patients.

Table View largeTélécharger la diapositiveCause de la mort parmi les participants à l’étudeTable Voir la grande diapositive de téléchargementCause de décès parmi les participants à l’étude

Discussion

Dans notre étude, la mortalité dans les deux groupes de traitement était principalement due à des complications liées à la CM, la plupart des décès survenant dans les premières semaines après l’enrôlement. Presque tous les décès étaient survenus. par semaine Les taux de mortalité élevés observés dans cette étude concordent avec ce qui a été observé dans d’autres études et cohortes Cependant, la surmortalité associée à l’initiation précoce du traitement antirétroviral suggère que le traitement antirétroviral précoce est préjudiciable au traitement concomitant Les causes possibles des effets néfastes de la TAR précoce chez ces participants incluent une prise en charge sous-optimale de CM par fluconazole en monothérapie, une gestion inadéquate de la pression, des interactions médicamenteuses entre fluconazole et ART et une reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS dans un contexte d’initiation précoce d’ARTEarly l’introduction de ART à base de névirapine a été rapportée à L’administration concomitante de fluconazole et de névirapine entraîne une augmentation des taux de névirapine, avec des effets minimes sur les concentrations de fluconazole . Le seul événement de toxicité lié à la névirapine a été observé dans le groupe traité par la névirapine. l’étude était une éruption desquamante Les résultats du test de la fonction hépatique sont restés normaux tout au long de l’étude chez les participants des deux groupes de traitement. L’initiation précoce du TAR a probablement entraîné une augmentation des taux d’IRIS cryptococcique et la surmortalité observée dans le bras antirétroviral. IRIS Le traitement sous-optimal de CM peut augmenter le risque de CM IRIS, parce que l’organisme est éliminé plus lentement ovule. L’initiation précoce du TAR peut avoir altéré le système nerveux central et la cytokine périphérique. profils, limitant ainsi la clairance du système nerveux central Dysrégulation de l’homéosté L’équilibre atique dans les sous-ensembles de lymphocytes T joue probablement un rôle dans le développement d’IRIS Nous postulons que l’initiation précoce du TAR peut avoir altéré cet équilibre résultant en un état pro-inflammatoire qui peut avoir contribué à l’augmentation significative de la mortalité précoce. Les données de blindage de l’ART fournissent des preuves solides que, dans le cadre des soins aigus, il est important d’éliminer l’infection cryptococcique avant l’instauration du traitement antirétroviral. L’initiation précoce du traitement antirétroviral a probablement entraîné des taux accrus d’IRIS cryptococcique dans le bras antirétroviral. Les données d’une étude en cours en Afrique du Sud ont montré que la comparaison des TAR intégrés pendant la thérapie antituberculeuse par rapport à la TAR séquentielle après l’achèvement de la thérapie antituberculeuse a entraîné une autre infection opportuniste importante. une mortalité en% inférieure dans le groupe de traitement intégré Nous attendons avec impatience les résultats du Comparaison entre les composantes du groupe de traitement intégré précoce et retardé, qui reflète le mieux la comparaison dans notre étude. Notre étude présentait des limites, notamment la petite taille de l’échantillon, le manque d’aveuglement des cliniciens au volet randomisation de l’étude et le fait que l’étude a été menée dans un contexte où la prise en charge globale de la CM est sous-optimale. L’étude a été intégrée à la norme de soins de routine dans un hôpital de soins tertiaires dans des circonstances limitées. Les chercheurs n’avaient aucun contrôle sur la prise en charge générale des patients hospitalisés. Des études récentes suggèrent un taux croissant de résistance au fluconazole parmi les isolats de cryptocoques en Afrique, incitant plusieurs cliniciens à utiliser des doses de plus en plus élevées de fluconazole [, ,] Néanmoins, tous sauf les participants qui avaient survécu jusqu’à la semaine avaient négatif Les participants qui n’avaient pas éliminé leur LCR de l’organisme, l’un était soupçonné d’avoir développé un IRIS lié à la tuberculose, et l’autre – qui avait des résultats positifs en matière d’encre et de culture du LCR en Inde – est finalement décédé En dépit de ces limites, les données sont très applicables au contexte clinique prévalant dans de nombreux pays à ressources limitées où le traitement de la CM reste sous-optimalNotre étude montre clairement que CM, lorsqu’il est traité avec fluconazole en monothérapie mg par jour ne préconise pas l’initiation précoce du traitement antirétroviral Nous recommandons donc de ne pas commencer le traitement antirétroviral en monothérapie par le fluconazole en monothérapie tant que le traitement n’est pas adéquat et que les résultats de culture sont négatifs ou si les titres ont diminué de manière significative. base de nos données, les résultats sont améliorés si le traitement est initié au moins semaines après le début du traitement pour CM

Remerciements

Nous sommes reconnaissants à tous les participants qui se sont portés volontaires pour participer à cette étude. Nous sommes également reconnaissants envers le personnel clinique et de laboratoire de l’hôpital central de Parirenyatwa et de son centre de soins familiaux. programme de subventions de l’Infectious Disease Society of America Conflits d’intérêts potentielsTous les auteurs: pas de conflits