L’atazanavir augmente modérément les concentrations plasmatiques du raltégravir chez des sujets sains

Le raltégravir est un inhibiteur de l’intégrase du VIH métabolisé par glucuronidation par l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1, et son utilisation est prévue en association avec l’atazanavir un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 Deux études pharmacocinétiques chez des sujets sains ont évalué l’effet de doses multiples d’atazanavir ou de ritonavir. L’atazanavir associé au raltégravir dans le plasma L’atazanavir et l’atazanavir plus le ritonavir augmentent légèrement les concentrations plasmatiques du raltégravir

s ayant utilisé l’atazanavir seul et 1 ayant utilisé l’atazanavir en association avec le ritonavir, étudiant l’effet de l’atazanavir seul et de l’atazanavir, augmentant les doses de ritonavir lors de la pharmacocinétique du raltégravir. L’effet du raltégravir sur la pharmacocinétique de l’atazanavir n’a pas été étudié. La faible probabilité d’une interaction cliniquement significative [11] Méthodologie Etude I était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, portant sur 12 périodes impliquant 12 sujets jeunes et en bonne santé, destinée à étudier l’interaction entre le raltégravir et l’atazanavir. Bien que la dose thérapeutique recommandée de raltégravir soit de 400 mg, une dose de 100 mg a été utilisée dans cette étude d’interaction initiale avec l’atazanavir. En raison du degré d’effets inhibiteurs de l’atazanavir sur la pharmacocinétique du raltégravir était inconnue, une dose plus faible de raltégravir a été choisie pour préserver une large marge de sécurité en t Pendant la période 2, les sujets ont reçu 400 mg d’atazanavir une fois par jour pendant 9 jours. Le 7e jour, les sujets ont reçu 100 mg de raltégravir ou un placebo, en conjonction avec L’atazanavir a été administré en mode ouvert, et l’administration de raltégravir en double aveugle rebond. Études II était une étude séquentielle, séquentielle et en deux périodes, menée auprès de 10 jeunes hommes ou femmes en santé, conçue pour étudier l’interaction entre le raltégravir et l’atazanavir plus ritonavir Dans la période 1, 400 mg de raltégravir ont été administrés toutes les 12 heures pendant 4 jours. Une dose de 400 mg a été choisie dans cette étude, car il s’agissait de la dose thérapeutique recommandée et les données de l’étude I établissaient la gamme des expositions anticipées. À la période 2, les sujets ont reçu 400 mg de raltégravir toutes les 12 heures avec 300 mg d’atazanavir et 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant 10 jours. Des doses d’atazanavir ou d’atazanavir plus ritonavir ont été administrées pour obtenir des taux constants d’enzymes métabolisées, bien qu’une dose unique de raltégravir ait été administrée dans l’étude I et des doses multiples dans l’étude II. Bien que l’administration de doses multiples soit représentative La pharmacocinétique du raltégravir à dose unique est un facteur prédictif d’un comportement à doses multiples [13, 14]. Pour effectuer des évaluations pharmacocinétiques, des échantillons de plasma ont été prélevés et analysés pour les concentrations de raltégravir. ; des profils complets ont été obtenus pour les échantillons prélevés le 1er jour de la période 1 et le jour 7 de la période 2 pour l’étude I et le 4ème jour de la période 1 et 10ème de la période 2 pour l’étude II La méthode analytique pour déterminer les niveaux de raltégravir dans le plasma humain a été décrite ailleurs [15] Des détails supplémentaires concernant l’évaluation pharmacocinétique peuvent être trouvés dans la [Annexe en ligne seulement [Annexe en ligne seulement Ratios moyens géométriques et IC à 90% pour la concentration de raltégravir à 12 h, concentration maximale, et aire sous la courbe construit à l’aide d’un modèle linéaire à effets mixtes approprié appliqué aux données log-transformées Résultats Pour l’étude I, un total de 12 sujets masculins avec un âge moyen de 35 ans, 25-43 ans ont été inscrits; les sujets pesaient moins de 40% de leur poids corporel idéal et avaient un poids moyen de 753 kg, 640-870 kg Tous les sujets inclus étaient hispaniques Dans l’étude II, un total de 10 sujets sains mâles n = 9 et femelles n = 1 avec un âge moyen de 39 ans, 24-50 ans ont été inscrits; les sujets pesaient 40% de leur poids corporel idéal et avaient un poids moyen de 847 kg, 554-1057 kg Sept des 10 sujets étaient blancs, 1 était noir, 1 était hispanique et 1 était multiracial. Dans les deux études, tous les sujets Les profils de concentration plasmatique de raltégravir et les principaux paramètres pharmacocinétiques du raltégravir sont résumés dans la figure 1 et le tableau 1. Le raltégravir administré en association avec l’atazanavir et en association avec l’atazanavir et le ritonavir a été généralement bien toléré. effets indésirables signalés Aucun sujet n’a abandonné les études en raison d’effets indésirables Il n’y avait pas de résultats d’électrocardiogramme cliniquement significatifs Dans l’étude I, 9 sujets ont rapporté 12 événements indésirables; Dans l’étude II, 10 sujets ont rapporté 40 événements indésirables, dont 25 ont été jugés être liés au médicament de l’étude. Dans les deux études, L’élévation des taux sériques de bilirubine totaux était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté, rapporté chez 15 sujets après l’instauration de l’atazanavir. L’hyperbilirubinémie est un effet indésirable connu de l’atazanavir [7] Tous les effets indésirables rapportés étaient transitoires et d’intensité légère à modérée.

Figure 1Voir grand DiapositiveArithmétique moyenne des concentrations plasmatiques de raltégravir après: A une dose orale unique de 100 mg de raltégravir avec ou sans doses orales multiples de 400 mg d’atazanavir une fois par jour ou B doses multiples de 400 mg de raltégravir deux fois par jour avec ou sans doses multiples de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir par jour chez des sujets jeunes et sains en bonne santé Les graphiques en médaillon fournissent les mêmes données à l’aide d’une échelle semilogFigure 1View largeDownload slideArithmétique moyenne des concentrations plasmatiques de raltégravir après A une seule dose orale de 100 mg de raltégravir avec ou sans doses orales multiples de 400 mg d’atazanavir une fois par jour ou de doses multiples de 400 mg de raltégravir deux fois par jour avec ou sans doses multiples de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir par jour à des sujets jeunes et sains en bonne santé. les mêmes données en utilisant une échelle semilog

Tableau 1View largeTélécharger Comparaison des données pharmacocinétiques plasmatiques du raltégravir chez des sujets jeunes et sains, jeunes, en bonne santé recevant soit des doses orales uniques de 100 mg de raltégravir avec ou sans 400 mg d’atazanavir, soit 1 jour ou 400 mg de raltégravir deux fois par jour avec ou sans doses multiples de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir par jour Étude IITable 1Voir grandTéléchargement Comparaison des données pharmacocinétiques sur le raltégravir chez des sujets jeunes, sains, mâles et femelles ayant reçu soit des doses orales uniques de 100 mg de raltégravir avec ou sans 400 mg d’atazanavir. ou 400 mg de raltégravir deux fois par jour avec ou sans doses multiples de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir par jour. Étude Les données des deux études indiquent que l’atazanavir seul ou en association avec le ritonavir augmente la concentration plasmatique du raltégravir. effet inhibiteur connu de l’atazanavir sur UGT1A1 [8], l’isozyme primaire responsable du métabolisme L’effet pharmacocinétique global de l’atavanavir est similaire dans les deux études, indépendamment de l’ajout de ritonavir, qui possède des propriétés inductrices potentielles sur les glucuronosyltransférases. En comparaison directe des valeurs moyennes de raltégravir, l’effet de l’atazanavir seul a montré une tendance légèrement plus grande. Dans les 2 études, les doses d’atazanavir différaient, et l’atazanavir à 300 mg avec 100 mg de ritonavir produisait des concentrations plasmatiques plus élevées chez les sujets, comparativement aux concentrations produites par 400 mg d’atazanavir seul [7]. La relation exposition-réponse clinique de l’atazanavir l’inhibition de l’UGT1A1 est inconnue; cependant, la différence de potentiel d’inhibition de l’atazanavir dans ces 2 études n’est pas susceptible d’être significative. L’ajout de ritonavir dans l’étude II peut avoir entraîné un léger effet inducteur, entraînant une légère tendance vers un effet plus faible. Dans l’étude, l’effet inhibiteur de l’atazanavir a été évalué dans les deux études par comparaison avec la même dose de raltégravir utilisée chez les sujets témoins. la pharmacocinétique du raltégravir est proportionnelle à la dose dans la gamme de doses de 100 mg à 800 mg sans signe de métabolisme ou d’élimination dose-dépendante [13], le degré de cet effet pouvant être rapproché d’autres doses de raltégravir. d’atazanavir sur le raltégravir était similaire dans les deux études, ce qui suggère que de telles comparaisons peuvent être faites en utilisant différentes doses de raltégravir. L’augmentation des taux plasmatiques de ralt Le raltégravir est un agent d’une nouvelle classe d’antirétroviraux, et il n’existe actuellement aucune association étroite entre les mesures de pharmacocinétique du raltégravir et les paramètres d’efficacité pour définir le paramètre pharmacocinétique cible. Il existe une association raisonnable, mais imparfaite, de l’efficacité avec des doses qui atteignent des concentrations minimales qui dépassent la concentration inhibitrice de 95% ajustée aux protéines dans le test de diffusion du VIH. À cet égard, l’effet de l’atazanavir sur le raltégravir est favorable. Cependant, dans certains cas, une augmentation de la concentration plasmatique pourrait constituer un risque pour la sécurité si des concentrations ou des expositions maximales plus élevées étaient associées à la toxicité. Des données cliniques de sécurité sont disponibles pour les patients traités par l’atazanavir et le raltégravir exposés à une exposition. d les concentrations maximales qui devraient être équivalentes ou supérieures aux valeurs déterminées dans cette étude [2-5] Les données de ces études ont montré que l’association du raltégravir et de l’atazanavir a une efficacité comparable et est généralement bien tolérée, sans sécurité significative Ces données indiquent que l’ampleur des augmentations de la pharmacocinétique du raltégravir générées par l’administration concomitante de l’atazanavir n’est pas cliniquement importante. En résumé, le raltégravir associé à l’atazanavir ou à l’atazanavir et au ritonavir a été généralement bien toléré par les patients traités par atazanavir. sujets de l’étude Des doses multiples d’atazanavir ou d’atazanavir plus le ritonavir augmentent légèrement les concentrations plasmatiques du raltégravir chez des sujets en bonne santé; Cependant, l’importance de l’augmentation n’est pas jugée cliniquement importante dans la population de patients cible et ne nécessite pas d’ajustement de la posologie. Une investigation à plus grande échelle dans la population de patients infectés par le VIH est justifiée

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