Essai randomisé de la monothérapie par la céfépime ou de la céfépime en association avec l’amikacine comme traitement empirique de la neutropénie fébrile

Un essai randomisé ouvert multicentrique a été mené pour comparer la monothérapie par céfépime avec la bithérapie mixte céfépime / amikacine dans le traitement des patients neutropéniques fébriles avec des troubles hématologiques Parmi les patients évaluables,% avaient des infections cliniquement documentées et% une réponse excellente a été observée en% et en% et receveurs de bithérapie, respectivement, au jour P = À la journée, les patients ayant un nombre de neutrophiles de & lt; / ul recevant une bithérapie ont eu une meilleure réponse que ceux recevant une monothérapie% vs%; P = La même chose était vraie pour les patients atteints de leucémie Les événements indésirables étaient minimes et une mort précoce était observée chez les patients du groupe bithérapie et les patients du groupe monothérapie Dans l’ensemble, la céfépime en monothérapie est aussi efficace que la bithérapie pour le traitement initial des neutropénies fébriles article. Une étude complémentaire est justifiée chez les patients présentant une neutropénie sévère et une leucémie pouvant bénéficier d’une bithérapie

La chimiothérapie pour les tumeurs malignes hématologiques est assez intense et souvent compliquée de neutropénie sévère qui induit parfois une infection potentiellement mortelle Certaines caractéristiques sont spécifiques des infections survenant pendant une période neutropénique La fièvre est souvent le seul symptôme majeur, et les signes et symptômes, si présents, sont si subtils qu’il est difficile pour les cliniciens de déterminer les causes de la fièvre, même après avoir passé en revue les antécédents médicaux et les examens de laboratoire, y compris les examens d’imagerie. Enfin, les microorganismes responsables sont rarement identifiés et l’évolution clinique est parfois rapidement progressive. Résultat létal Par conséquent, les cliniciens doivent être conscients des résultats non spécifiques mais importants mentionnés ci-dessus lorsqu’un patient présentant une neutropénie devient fébrile. L’initiation d’une thérapie empirique avec des antimicrobiens à large spectre est obligatoire. La combinaison d’un aminoglycoside et d’un β-lactame antipseudomonale est couramment utilisée. comme empirique Depuis que l’Infectious Diseases Society of America a publié des lignes directrices sur l’utilisation d’agents antimicrobiens chez les patients neutropéniques présentant de la fièvre , des chercheurs des États-Unis et d’Europe ont signalé une monothérapie à large spectre. céphalosporine ou carbapénème n’est pas pire, au moins, que ne le sont les associations médicamenteuses bien établiesLes céphalosporines entières, la ceftazidime et le céfépime peuvent être utilisés comme agents uniques pour traiter les patients neutropéniques fébriles, selon les directives de l’IDSA Ceftazidime a une forte activité antimicrobienne contre Pseudomonas aeruginosa, Elle est également soupçonnée qu’une monothérapie avec des céphalosporines de troisième génération, y compris la ceftazidime, favorise la sélection et la propagation de microorganismes produisant des β-lactamases à spectre étendu et de mutants déprimés par l’ampC. un quatrième-ge céphalosporine avec une activité contre S aureus sensible à la méthicilline et P aeruginosa, et il a été largement étudié en monothérapie pour la neutropénie fébrile, avec un bon contrôle de la maladie. Par conséquent, il a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme Monothérapie empirique pour le traitement des patients atteints de neutropénie fébrile Bien qu’une monothérapie au céfépime soit recommandée par les directives IDSA, une telle approche n’a jamais été discutée dans la communauté médicale japonaise. Des experts japonais et américains et européens ayant traité des maladies malignes et des complications infectieuses réunis à Miyazaki, Japon, pour une réunion consensuelle visant à établir des directives pratiques pour l’utilisation d’agents antimicrobiens chez les patients atteints de neutropénie fébrile. Par la suite, le groupe d’étude japonais sur la neutropénie fébrile a été établi et a mené une étude multicentrique, randomisée et contrôlée. comparer la monothérapie avec la polythérapie et valider la recommandation proposée lors de cette réunion de consensus

Méthodes

épisode e, a eu une histoire d’hypersensibilité aux céphalosporines ou aminoglycosides, ont subi une crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique, ont été infectés par le VIH, bien que le dépistage du VIH n’était pas une condition préalable à l’inclusion, ou eu une insuffisance rénale Les femmes enceintes ou allaitantes ont également été excludedPatients avec le choc septique, infection par staphylocoque coagulase négative, ou une infection par des organismes résistants à céfépime ont également été exclus les patients recevant des agents oraux non résorbables pour la décontamination de l’intestin prophylactique étaient admissibles, tout comme celles de prophylaxie recevant des antiviraux et antifongiques, si ces agents ont été utilisés en fonction des protocole dans les centres participants, à l’exception de l’amphotéricine B par voie intraveineuse, qui est associé à une haute fréquence de la procédure de effectsRandomization défavorable pyrétique les patients ont été randomisés pour recevoir soit céfépime – g soumission iv ou céfépime à la même dose combinée avec l’amikacine – mg bid iv comme un régime de première ligne quand ils Fièvre neutropénique développée La randomisation a été effectuée automatiquement au moment de l’inscription sur le site Web exclusif situé au Centre du réseau d’information médicale de l’hôpital universitaire, à l’hôpital de l’Université de Tokyo, grâce à l’ordinateur personnel de chaque établissement. randomisation puis quotidienne par l’investigateur dans chaque centre L’évaluation comprenait l’obtention d’antécédents complets et l’exécution d’examens physiques, de numération globulaire complète, d’analyses d’urine, de profils sanguins, de mesures de protéine C réactive, de radiographie thoracique ou d’hémocultures. en cas de foyer possible d’infection Cette évaluation a été faite avant l’instauration d’un traitement antibiotique. Les données cliniques ont été collectées jour, jour, jour du rétablissement du nombre de neutrophiles aplasiques ⩾ / μL, jour après l’arrêt du traitement à l’étude, à tout moment qu’un événement clinique ont conduit à une modification de la thérapie anti-infectieuse Au moins la numération globulaire complète et la détermination de la protéine C-réactive ont été effectuées en série jusqu’à la fin de la période d’observation ou jusqu’à plusieurs jours après le début de l’antibiothérapie initiale. Les nouvelles infections étaient définies comme des infections causées par un nouveau pathogène provenant du site d’origine de l’infection ou par un agent pathogène provenant d’un nouveau site d’infection, que ce soit pendant le traitement à l’étude ou à l’origine. ou dans les jours suivant l’arrêt de la thérapie d’étudeBacteriological studies Des échantillons pour au moins des séries d’hémocultures ont été obtenus de différents sites un jour, avant le début du traitement. Tout isolat de culture de sang était considéré comme pathogène, à l’exception des staphylocoques coagulase négative CNS Si les séries de cultures ont donné des résultats positifs pour le SNC, il a été envisagé Un échantillon bactériologique a également été obtenu à partir de n’importe quel site de suspicion le jour. Ces échantillons ont été collectés à nouveau auprès de tous les patients le jour. Des échantillons bactériologiques supplémentaires ont été obtenus si nécessaire jusqu’à l’éradication de la maladie. l’organisme a été documenté ou jusqu’à ce que le traitement antibiotique initial était changedStudy l’administration du médicament et le calendrier de traitement céfépime antibiotique à une dose de – g dilué dans – ml de sérum physiologique stérile ou% de dextrose dans l’eau a été perfusé sur une période -min chaque h amikacine a été administré Le traitement médicamenteux a été débuté le jour et a été administré pendant plusieurs jours, à moins que l’état clinique du patient ne s’aggrave ou que les micro-organismes résistants à ces antibiotiques aient été isolés si le patient devenait afébrile dans h et un micro-organisme causatif n’a pas été identifié d le jour, le traitement initial a été poursuivi pendant ⩾ jours supplémentaires. Si l’étiologie était établie, l’antibiothérapie était ajustée en fonction du profil de sensibilité de l’isolat, et le traitement par antibiotiques à large spectre était maintenu pendant ⩾ jours, indépendamment du La fièvre countIf a persisté pour & gt; h ou récidivé après une réponse initiale, les causes de la fièvre ont été réévaluées avec une histoire complète et un examen physique, des tests sérologiques pour les antigènes fongiques, par exemple, β-D-glucane, et hémoculture, en plus des études effectuées le jour. L’association médicamenteuse n’a pas été identifiée, l’amikacine a été ajoutée au traitement chez les patients du groupe monothérapie, et l’efficacité a été réévaluée après h. Pour les patients du groupe traitement combiné, le céfépime a été remplacé par un autre β-lactame. azole antifongique, ou l’amphotéricine B a été considérée selon l’algorithme recommandé dans les directives japonaises figure

Figure Vue grandDownload slide Algorithme de traitement de la neutropénie fébrile Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une monothérapie avec céfépime ou une bithérapie avec une combinaison de céfépime et amikacine CBC, le nombre de cellules sanguines complète; CRP, protéine C-réactive; sérologie, résultats des tests sérologiquesFigure vue grandDownload slideAlgorithme de traitement de la neutropénie fébrile Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une monothérapie avec céfépime ou une bithérapie avec une combinaison de céfépime et d’amikacine CBC, la numération globulaire complète; CRP, protéine C-réactive; Sérologie, résultats des tests sérologiquesLe G-CSF a été administré à des patients atteints de neutropénie sévère qui n’ont pas répondu au traitement initial pendant plusieurs jours et qui n’avaient pas pris de G-CSF. Par contre, les préparations d’immunoglobulines humaines normales, les corticostéroïdes et antinéoplasiques ont été utilisés seulement si le traitement avec ces agents a été commencé avant ou jours après l’instauration de l’antibiothérapie initiale. Réponse au traitement Les patients ont été évalués pour l’efficacité du traitement le jour afin de déterminer si les antibiotiques initiaux devaient être changés. : la réponse excellente était définie comme l’apparition de la défervescence & l ° C dans h après le début de la thérapie empirique assignée, et aucune réponse n’était définie comme une température du corps de & gt; ° C à la fin du premier h, auquel cas les antimicrobiens ont été modifiés L’évaluation finale de la réponse au traitement a été effectuée le jour et a utilisé les critères suivants: excellente La réponse a été définie comme une défervescence & l ° C survenue quelques jours après le début de la thérapie initiale et qui a duré & gt; jours avec amélioration significative des signes, des symptômes et des valeurs de laboratoire anormaux liés à l’infection; une bonne réponse était définie comme une défervescence complète & l ° C survenant le jour avec une amélioration des symptômes liés à l’infection et des résultats de laboratoire; La possibilité de récidive a été envisagée si la défervescence initiale se produisait le jour mais si la fièvre récidivait pendant le traitement par les mêmes antibiotiques, en association avec les signes et les symptômes d’une infection possible. le nombre de cellules leucémiques a augmenté ou la tumeur a recommencé à croître rapidement sans signes ni symptômes ou résultats de laboratoire suggérant d’autres causes de fièvre après la réponse initiale à l’étude. Toxicité Les patients ont été soigneusement surveillés pour les effets secondaires et tous les événements intercurrents ont été signalés. des paramètres hématologiques et biochimiques et des analyses d’urine ont été effectuées au moins les jours et, ainsi que les jours après la fin du traitement, la fonction rénale a été évaluée avec des taux sériques de créatinine et hépatique avec bilirubine sérique, transaminase et phosphatase alcaline. les effets ont été classés en fonction de Critères de l’Organisation Mondiale de la Santé pour le traitement du cancer Analyse statistique Les données nécessaires pour évaluer la réponse au traitement et les événements indésirables ont été enregistrées sur un ordinateur de chaque institution sur la page Web du bureau central d’enregistrement. Les données ont été analysées par le biostatisticien. La comparabilité des bras de traitement a été analysée par test χt ou test de Wilcoxon pour les variables quantitatives, et le degré de signification des taux de succès a été évalué par χ testSi il n’y avait pas de différence de réponse au traitement entre monothérapie et polythérapie , le nombre de patients requis pour détecter une différence significative au niveau de confiance en% devait être & gt; patients dans chaque bras Par conséquent, nous prévoyons d’accumuler des patients dans chaque bras pour l’année après chaque comité d’examen institutionnel a approuvé l’étude L’analyse préliminaire était prévue pour l’année après l’accumulation des patients, si l’accumulation était trop lente pour atteindre le nombre de patients attendus

Résultats

Caractéristiques de la population étudiée Entre mai et février, des patients d’instituts ont été inclus dans cette étude et randomisés pour recevoir la céfépime en monothérapie n = ou céfépime / amikacine. N = Douze patients n’étaient pas évaluables pour l’efficacité du traitement en raison de violations des critères d’inclusion , y compris la température corporelle des patients & lt; ° C patients et les neutrophiles des patients & gt; / ul patients en début de traitement, patients atteints de fièvre tumorale, et l’arrêt précoce autres que les patients échec de traitementAinsi, les patients restants étaient évaluables pour la réponse clinique et les caractéristiques cliniques à l’inscription sont résumées dans le tableau Il y avait des patients dans le bras céfépime et dans le bras combinaison céfépime / amikacine

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients dans une étude de monothérapie avec céfépime ou bithérapie avec une combinaison de céfépime et amikacineTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients dans une étude de monothérapie avec céfépime ou bithérapie avec une combinaison de céfépime et Les groupes avec leucémie et syndrome myélodysplasique représentaient plus de% de chaque groupe. Les épisodes classé en tant que fièvre d’origine inconnue en% des patients, infection cliniquement documentée en%, et infection documentée microbiologiquement en% Réponse clinique Une évaluation primaire de la réponse clinique a été faite le jour. Le tableau résume les changements dans les antibiotiques et autres agents le jour et jours d’observation qui pourraient modifier le Trente-quatre patients ayant répondu à l’antibiothérapie initiale dans les premiers jours ont continué à recevoir le même traitement. Trente et un patients traités par céfépime en monothérapie et patients traités par association ont atteint une défervescence complète au cours de la première h. Dans le bras en monothérapie, l’amikacine a été ajoutée au traitement chez les patients et le céfépime a été remplacé par d’autres antibiotiques chez les patients traités par le méropénem, ​​le panipénème et le céfopérazone / sulbactam pour les antifongiques. ajouté au régime de traitement pour les patients Dans le bras de thérapie combinée, céfépime a été remplacé par d’autres antibiotiques pour les patients ceftazidime pour, un carbapénème pour, et l’érythromycine pour; glycopeptides ont été ajoutés au régime pour les patients, et les antifongiques pour

Table View largeTélécharger slideAntibiotiques et autres agents ajoutés le jour au régime empirique qui pourrait modifier l’évolution cliniqueTable View largeTélécharger slideAntibiotiques et autres agents ajoutés sur la journée au régime empirique qui pourrait modifier l’évolution cliniqueLes résultats cliniques sont résumés dans des tableaux et Le taux de défervescence complète en quelques jours était pas différent entre la monothérapie et les bras de bithérapie P =, bien que les patients dans le dernier bras avaient tendance à avoir une réponse plus rapide à la thérapie initiale Le taux d’amélioration significative au jour a augmenté de% dans le bras de monothérapie à% de% dans la table des bras de thérapie combinée Encore une fois, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le taux de défervescence entre la monothérapie et les bras de bithérapie

Tableau View largeTélécharger la diapositive Efficacité clinique de la thérapie empirique initiale au jour et au jour du traitement pour les patients dans les bras de traitementTable View largeTélécharger la diapositive Efficacité clinique de la thérapie empirique initiale du jour et du jour du traitement pour les patients des groupes de traitement

Table View largeDownload slideRéponse de traitement dans les bras de traitement, par analyse en intention de traiter modifiéeTable View largeDownload slideRéponse de traitement dans les bras de traitement, par analyse en intention de traiter modifiéeL’analyse de sous-ensemble a montré que, parmi les patients présentant un nombre de neutrophiles de & lt; / μL au début du traitement, plus de patients du groupe de thérapie combinée que du groupe monothérapie avaient un tableau de réponse clinique. Il en va de même pour les patients atteints de leucémie: les patients recevant une polythérapie ont une meilleure réponse clinique que ceux traités par cefepime seul% vs% au jour [P =]; % vs% au jour [P =] table

Tableau View largeDownload slideRéforme clinique en fonction du nombre initial de neutrophiles chez les patients des bras de traitementTable View largeDownload slideRéforme clinique en fonction du nombre initial de neutrophiles chez les patients des groupes traités

Tableau View largeDownload slideEffet clinique du jour du traitement chez les patients traités dans les bras avec leucémie et autres troubles hématologiquesTable View largeTélécharger slideEffet clinique du jour du traitement chez les patients des groupes traités avec leucémie et autres troubles hématologiquesSur les patients randomisés pour recevoir une monothérapie l’amikacine a été ajoutée à son régime le jour, il y avait% qui a répondu le jour Deux% des patients qui avaient un antifongique ajouté à leur régime le jour répondait par jour Le nombre de patients avec une infection documentée microbiologiquement ou cliniquement était très petit dans cette étude Les réactions hématologiques ont été réalisées chez 100% des patients avec des infections documentées par microbiologie et chez 100% des patients avec des tables d’infections cliniquement diagnostiquées. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux de réponse entre les bras.

Tableau View largeDownload slideRéaction clinique chez les patients atteints de diverses causes de neutropénie fébrile dans les bras de traitementTable View largeDownload slideClinical response chez les patients présentant diverses causes de neutropénie fébrile dans les bras de traitement

Tableau View largeDownload slideOutcomes dans les bras de traitement chez les patients avec infection microbiologiquement documentéeTable View largeDownload slideOutcomes dans les bras de traitement chez les patients avec infection microbiologiquement documentéeSeven morts précoces sur les jours, [patients],,, et dans le bras de la monothérapie, et les décès prématurés les jours, [patients], et dans le bras de combinaison-thérapie des patients qui sont morts dans les jours de thérapie dans le bras de monothérapie, sont morts du choc septique le jour et un autre est mort de la progression de leucémie et d’infection le jour. Ces événements, y compris les éruptions cutanées chez les patients, le dysfonctionnement rénal et l’élévation légère des résultats de la fonction hépatique ont été bénins et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. avec le médicament à l’étude, sauf chez les patients recevant un traitement d’association, qui ont eu une éruption cutanée

Discussion

Les dosages utilisés au Japon semblent être du tiers à la moitié de ceux utilisés aux États-Unis ou en Europe. , où le céfépime est généralement administré à la posologie de g tid et d’amikacine à la posologie de mg par kg de poids corporel deux fois par jour, par exemple, mg pour un patient pesant kg D’un autre côté, un autre groupe de chercheurs du sud-ouest du Japon ] qui ont étudié les mêmes doses d’antimicrobiens que dans la présente étude pour traiter des patients gravement malades ou même plus gravement malades n’ont signalé aucune différence d’efficacité entre monothérapie et bithérapie. L’activité des céphalosporines dépend du temps plutôt que de la concentration, comme c’est le cas pour aminoglycosides, donc ils sont plus efficaces lorsqu’ils sont administrés – fois par jour qu’ils ne le sont au calendrier deux fois par jour utilisé dans la présente étude et approuvé au Japon Il est donc suggéré que cefepi moi, si utilisé comme seul agent, être donné aux patients avec la neutropénie fébrile sévère aux intervalles -h ie, – g iv qh au lieu de – g iv qh Une autre question qui devrait être discutée est la définition de la réponse de traitement Notre protocole d’étude a défini la réponse Les critères de réponse utilisés dans la plupart des études américaines et européennes incluent des améliorations significatives de la fièvre, ainsi que d’autres signes et symptômes cliniques. Cela ne signifie pas nécessairement que la température du corps diminue. Urabe et al ont mené une étude à un seul bras avec un protocole similaire au nôtre. Ils ont commencé un traitement empirique avec le céfépime en monothérapie et ont ajouté de l’amikacine au traitement si les signes et symptômes ne s’amélioraient pas au jour du traitement empirique. le taux de réponse au jour était de% pour la monothérapie et a augmenté à% quand l’amikacin a été ajouté au traitement Le critère de réponse dans cette étude a été également défervescence complète Dans notre étude, le logi analyse de régression stic ciblant le résultat sur jour trouvé que la gravité de la maladie était la seule variable de prétraitement qui s’est avéré être un fort prédicteur P & lt; Le nombre de patients présentant une infection sévère était plus élevé dans le bras monothérapie que dans le bras polythérapie P =, ce qui aurait pu favoriser les données de bras de combinaison non montrées. Le second objectif de notre étude était d’évaluer la validité des recommandations [ Les lignes directrices visent à aider les cliniciens à prendre des décisions concernant la prise en charge des affections précisées dans chaque ligne directrice. À cet égard, lorsque les patients sont traités conformément aux recommandations, le résultat devrait être supérieur ou tout au moins comparable au résultats obtenus dans la pratique clinique actuelle Les taux de réponse globaux avec la monothérapie et la polythérapie étaient similaires, bien que ces derniers aient tendance à être associés à une meilleure réponse chez les patients présentant une neutropénie sévère et une leucémie. mortalité entre les bras Cela suggère que la recommandation proposée par la réunion de consensus de Miyazaki – c’est-à-dire , en monothérapie avec du céfépime ou un carbapénème – s’applique à la plupart des patients présentant une neutropénie fébrile, mais une association avec un aminoglycoside doit être envisagée chez les patients atteints de leucémie et des neutrophiles de & lt; / μL qui durent de façon prévisible à cet égard. a proposé de catégoriser les patients présentant une neutropénie fébrile en groupes à risque: risque faible et risque élevé. Cette division vise à permettre aux patients à faible risque d’être traités par des antimicrobiens oraux en ambulatoire, afin d’éviter des hospitalisations inutiles et des hospitalisations longues et coûteuses. cours d’antibiothérapie parentérale D’autre part, il est nécessaire de spécifier des facteurs prédictifs pour sélectionner les patients à haut risque, pour prévenir les altérations de la fonction rénale associées à l’ajout d’un aminoglycoside à un traitement monothérapeutique. Rubenstein et al. cohorte similaire et rapporté une prévalence de% des infections documentées au cours d’un épisode fébrile, qui ont été associés à Dans notre étude, les taux de réponse le jour étaient de% et% dans les bras de monothérapie et de thérapie combinée, respectivement. Bien que la différence semble être statistiquement significative, il est difficile à accepter parce que beaucoup En conclusion, la céfépime en monothérapie, en termes généraux, est aussi efficace que le céfépime en association avec l’amikacine pour le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles, mais l’analyse des sous-ensembles suggère que les patients atteints de leucémie aiguë et / ou de neutropénie sévère pourraient mieux répondre au traitement combiné que le traitement par le céfépime seul Les études futures devraient mettre l’accent sur le risque de fond et la réponse au traitement

Japon Membres du groupe d’étude sur la neutropénie fébrile

Les chercheurs principaux et les emplacements des centres participants sont les suivants: M Imamura, Hokkaido University Medical Hospital; Y Niitsu, Hôpital universitaire de médecine de Sapporo; S Aoki, Hôpital médical de l’Université de Niigata; N Nomoto, hôpital de Niigata Kobari; S Maruyama, Hôpital de Niigata Sud; K Ozawa, hôpital de la faculté de médecine de Jichi; M Bessho, Hôpital de la faculté de médecine de Saitama; K Oshimi, hôpital universitaire Juntendo; K Ohyashiki, Hôpital universitaire de médecine de Tokyo; H Mizoguchi, Hôpital universitaire de médecine des femmes de Tokyo; M Kato, Toho University, Hôpital Omori; A Urabe, Centre médical NTT Kanto; K Suzuki, Centre médical de la Croix-Rouge du Japon; M Higashihara, Hôpital universitaire de Kitasato; T Hotta, Hôpital universitaire de Tokai; K Ohnishi, Hôpital universitaire de médecine de Hamamatsu; H Saito, Hôpital universitaire de Nagoya; Y Kobayashi et M Taniwaki, Hôpital universitaire, Université préfectorale de médecine de Kyoto; Y Tomiyama, Hôpital universitaire d’Osaka; M Hasegawa, Osaka Medical College Hospital; M Hino, hôpital universitaire de la ville d’Osaka; S Fukuhara, Hôpital universitaire médical du Kansai; Un Kanamaru, hôpital universitaire de Kinki; M Tanimoto, hôpital universitaire d’Okayama; K Imajo, Hôpital du citoyen d’Okayama; A Kimura, Institut de recherche de l’Université d’Hiroshima pour la radiobiologie et la médecine; T Kyo, Hôpital de la Croix-Rouge d’Hiroshima et Hôpital des survivants de bombe atomique; M Harada, Hôpital universitaire de Kyushu; K Tamura, hôpital universitaire de Fukuoka; et M Sata, Hôpital universitaire Kurume

Remerciements

Nous remercions tous les médecins, microbiologistes et gestionnaires de données impliqués dans cet essai, ainsi que les consultants experts suivants qui ont fait des suggestions précieuses dans la préparation du manuscrit: Jean A Klastersky Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Université John Wingard de Floride Centre de cancérologie Shands, Gainesville, Université Juan Jose Picazo de Madrid, Kenneth Rolston Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, et Reuben Ramphal Université de Floride, Gainesville Nous remercions également le Centre du réseau d’information médicale de l’hôpital universitaire, l’Hôpital de l’Université de Tokyo , pour leur aide dans l’inscription assistée par ordinateur et la randomisation des patients sur le site Web de l’étudeSupport financier Institut national des sciences radiologiques