Améliorer la performance du vaccin avec des adjuvants

De nouveaux vaccins sont actuellement en cours de développement et de contrôle pour le contrôle des maladies infectieuses, y compris le virus de l’immunodéficience humaine VIH et la tuberculose Plusieurs de ces vaccins sont composés d’antigènes de sous-unités synthétiques, recombinants ou hautement purifiés. Toutefois, la pureté des antigènes sous-unitaires et l’absence de composants immunomodulateurs auto-adjuvants associés à des vaccins atténués ou inactivés entraînent souvent une immunogénicité plus faible. Les adjuvants immunologiques sont des agents qui renforcent l’immunité protectrice. réponses immunitaires spécifiques aux vaccins La formulation de vaccins avec des adjuvants puissants est une approche intéressante pour améliorer la performance des vaccins composés d’antigènes sous-unitaires. Les adjuvants ont des mécanismes d’action variés et doivent être choisis en fonction de la voie d’administration et du type d’immunité. réponse a immunité cellulaire, à médiation cellulaire ou muqueuse qui est souhaitée pour un vaccin particulier

Un adjuvant immunologique peut être défini comme toute substance qui, lorsqu’elle est incorporée dans une formulation de vaccin, agit généralement pour accélérer, prolonger ou améliorer la qualité des réponses immunitaires spécifiques aux antigènes vaccinaux. Le mot adjuvant est dérivé du verbe latin adjuvare, qui signifie aide ou aide Les mécanismes d’action adjuvants sont les suivants: augmenter la demi-vie biologique ou immunologique des antigènes vaccinaux; l’amélioration de la délivrance d’antigène aux APC de cellules présentatrices d’antigène, ainsi que le traitement et la présentation des antigènes par les CPA; et induire la production de cytokines immunomodulatrices Par modulation des réponses cytokiniques, des formulations adjuvantes peuvent être conçues pour favoriser le développement de réponses immunitaires de type T ou Th aux antigènes vaccinaux. De nouveaux adjuvants font actuellement l’objet de tests précliniques et cliniques avec des vaccins candidats humains, y compris des vaccins sous-unitaires expérimentaux contre la tuberculose Des essais standardisés d’adjuvant-sécurité pré-clinique pour soutenir l’évaluation clinique de nouveaux adjuvants sont également en cours de développement. Des adjuvants immunologiques ont été développés et testés pendant la majeure partie de ce siècle. Il a ensuite rapporté que les abcès induits par l’injection de substances étrangères avec l’anatoxine augmentaient également les réponses antitoxine chez les chevaux. Glenny a montré que les abcès induits par l’injection d’anatoxine diphtérique étaient plus élevés chez les chevaux. activité adjuvante Au milieu de l’année, Freund a développé un puissant adjuvant immunologique composé d’une émulsion eau-dans-huile minérale et contenant des mycobactéries tuées en tant qu’immunomodulateur supplémentaire. Cet adjuvant est connu comme adjuvant complet de Freund, et bien qu’il soit l’un des adjuvants les plus efficaces connus, il est hautement réactogène et ne peut pas être utilisé dans les vaccins humains. Cependant, l’adjuvant incomplet de Freund, qui ne contient pas de mycobactéries, a été utilisé dans un vaccin antigrippal homologué. Arthur Johnson a découvert l’activité adjuvante des endotoxines des bactéries gram-négatives , et Ellouz et al ont identifié le muramyl dipeptide comme le plus petit composant adjuvant actif des mycobactéries chez Freund. adjuvant complet Actuellement, les adjuvants à base de sel d’aluminium continuent d’être les seuls adjuvants immunologiques utilisés aux États-Unis. Cependant, des centaines de composés naturels et synthétiques ayant une activité adjuvante ont été identifiés. Plusieurs de ces nouveaux adjuvants, qui peuvent être utilisés pour augmenter ou remplacer l’alun dans les vaccins humains, sont en cours de développement et d’évaluation préclinique depuis plusieurs décennies [ Dans les modèles animaux, de nombreux nouveaux adjuvants se sont révélés plus efficaces que l’alun pour améliorer les réponses immunitaires à médiation cellulaire et à anticorps contre les antigènes vaccinaux. Des essais précliniques approfondis ont été menés sur des adjuvants immunologiques et des essais cliniques comparant les différents adjuvants. ont été initiés

Avantages de l’utilisation d’adjuvants

Les avantages potentiels de l’utilisation d’adjuvants immunologiques dans des formulations vaccinales comprennent leur capacité à diriger et optimiser les réponses immunitaires qui sont appropriées pour le vaccin; pour permettre l’administration par voie muqueuse de vaccins; promouvoir les réponses immunitaires à médiation cellulaire; augmenter l’immunogénicité d’immunogènes plus faibles, tels que des antigènes hautement purifiés ou recombinants; réduire la quantité d’antigène ou la fréquence d’immunisation requise pour conférer une immunité protectrice; et pour améliorer l’efficacité des vaccins chez les individus ayant des réponses immunitaires réduites ou affaiblies, tels que les nouveau-nés, les sujets âgés et les sujets vaccinés immunodéprimés.

Types d’adjuvants immunologiques

Les adjuvants immunologiques peuvent être classés selon leurs sources, leurs mécanismes d’action et leurs propriétés physiques ou chimiques. Le tableau donne des exemples des types d’adjuvants en cours de développement et des tests à utiliser avec des vaccins humains.

Mécanismes d’action adjuvants

Les adjuvants ont divers mécanismes d’action et doivent être choisis pour être utilisés avec un vaccin particulier sur la base de la voie d’administration à utiliser et du type de réponses immunitaires désirées. Le premier mécanisme d’action adjuvante identifié est l’effet dit de dépôt, les adjuvants de type gel, tels que l’hydroxyde d’aluminium, ou les adjuvants à base d’émulsion, tels que l’adjuvant incomplet de Freund, s’associent à l’antigène et facilitent le transport de l’antigène vers le ganglion lymphatique drainant, où les réponses immunitaires sont générées. qui autrement seraient rapidement éliminés du site d’injection et des ganglions lymphatiques drainants peuvent être améliorés par l’utilisation d’adjuvants qui forment des particules ou s’associent et tiennent des antigènes. Les adjuvants immunologiques agissent directement ou indirectement sur les CPA, tels que les macrophages et les cellules dendritiques L’adjuvant à base d’émulsion MF a récemment On a démontré que certains nouveaux adjuvants, tels que les saponines purifiées, les complexes immunostimulants et les liposomes, améliorent grandement l’induction des réponses CTL lymphocytaires T cytotoxiques restreintes par le complexe majeur d’histocompatibilité du CMH de classe I. induite par le même antigène donné seul ou en combinaison avec des adjuvants standard d’alun [, -] Ces adjuvants peuvent induire des réponses CTL en délivrant un antigène directement au cytosol pour une présentation avec des molécules du CMH de classe I. L’administration d’antigènes cytosoliques Présentation de l’antigène survenant lors d’une infection virale ou immunisation avec des vaccins vivants atténués L’antigène présenté au cytosol pourrait contourner l’administration de l’antigène endosomal et son traitement subséquent par des molécules du CMH de classe II, lorsque l’antigène est administré seul ou dans l’alun. via la présentation aux lymphocytes auxiliaires CD T auxiliaires adjuvants peuvent également ote de l’antigène cytosolique et de la classe I du CMH en permettant aux antigènes de traverser les membranes endosomales dans le cytosol après ingestion de complexes antigène-adjuvant par les CPA L’antigène peut être ciblé sur les macrophages ou les cellules dendritiques par des adjuvants particulaires tels que les liposomes. par des adjuvants pour sécréter des cytokines immunomodulatrices Diverses cytokines induites par les adjuvants agissent sur les lymphocytes pour favoriser principalement les réponses immunitaires Th ou Th [,,] Les adjuvants qui améliorent les réponses immunitaires Th par l’induction d’IFN-γ et l’hypersensibilité retardée provoquent également la production d’IgG sous-classes qui fixent le complément et se lient avec une haute affinité aux récepteurs Fc-γ-I, par exemple IgGa chez la souris et IgG chez l’homme Ces sous-classes d’immunoglobulines sont les plus actives dans la lyse médiée par le complément. Mécanismes effecteurs de la cytotoxicité Plusieurs cytokines sont en cours d’évaluation en tant qu’adjuvants vaccinaux, y compris IL-, IFN-γ granulocyte-macroph L’IL- [-,] IL- est une cytokine récemment caractérisée qui peut jouer un rôle central dans les activités immunomodulatrices de divers adjuvants immunologiques Jankovic et al ont montré que l’addition d’IL- à un alun le vaccin anti-VIH-gp adsorbé a provoqué des réponses de cytokines Th et d’anticorps IgG et IgG chez la souris; le même vaccin sans cytokines Th induites par IL et réponses d’anticorps IgG Des toxines bactériennes avec une activité adjuvante, telles que la toxine cholérique et la toxine pertussique, qui stimulent préférentiellement les réponses de type Th, améliorent la production d’anticorps IgA et IgE [,,] Les adjuvants qui stimulent les réponses immunitaires de type Th pourraient améliorer la protection contre la transmission du virus de la muqueuse en augmentant la production d’IgA

Sécurité adjuvante

Les avantages de l’incorporation d’adjuvants dans les formulations vaccinales pour renforcer l’immunogénicité doivent être évalués par rapport au risque que ces agents induisent des effets indésirables. Les réactions indésirables locales comprennent l’inflammation locale au site d’injection et, rarement, l’induction de granulomes ou de formation d’abcès stériles. Ces réactions sont souvent causées par l’interaction de l’adjuvant et de l’antigène lui-même, ou peuvent être dues au type de réponse à un antigène particulier produit par l’adjuvant. Par conséquent, même si des études toxicologiques et de sécurité précliniques approfondies et séparées ont été réalisées sur les antigènes adjuvants et vaccinaux, une évaluation finale de l’innocuité de la formulation de vaccin candidat humain proposée pour la phase I de l’essai clinique des tests devraient être effectués. Cette évaluation devrait être dans une espèce de petit animal chez laquelle l’antigène s’est avéré immunogène et qui peut être immunisé de manière reproductible par la même voie que celle proposée pour les essais cliniques humains. La dose et la fréquence d’immunisation du vaccin doivent également être égales ou supérieures à celles anticipées. utilisation dans l’essai clinique Un tel essai, récemment conçu par un effort de collaboration entre le Centre d’évaluation biologique et de recherche / Food and Drug Administration et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, a été utilisé pour évaluer plusieurs formulations de vaccins contenant de nouveaux adjuvants. ]

Directions futures

La recherche adjuvante est un domaine qui avance rapidement, ce qui reflète le taux élevé de découverte de nouveaux adjuvants et une meilleure compréhension des mécanismes immunitaires grâce aux progrès de l’immunobiologie. À leur tour, les adjuvants doivent maintenant être appliqués à l’étude de nombreux aspects de l’immunité. Par exemple, les adjuvants peuvent être utilisés pour étudier les mécanismes immunitaires, tels que la présentation des antigènes par les cellules dendritiques et la modulation des réponses immunitaires par les cytokines et leurs récepteurs. Les adjuvants peuvent également être utilisés dans la recherche de vaccins, ce qui pourrait aider à identifier Les activités des adjuvants chez l’homme par rapport à leur effet chez les petits animaux doivent être mieux évaluées. Il convient de développer des modèles animaux capables de prédire aussi précisément que possible l’efficacité de l’adjuvant. les humains d’un adjuvant particulier lorsqu’il est formulé avec les va antigènes de la ccine

Résumé

Le développement de vaccins sûrs et efficaces composés d’antigènes sous-unitaires nécessitera la capacité de conduire sélectivement des réponses immunitaires protectrices appropriées. L’utilisation d’adjuvants immunologiques pour améliorer et diriger les réponses immunitaires aux vaccins sous-unitaires est une composante essentielle d’une conception rationnelle des vaccins. Les adjuvants ont divers mécanismes Les adjuvants peuvent améliorer la performance des vaccins en ciblant l’antigène aux CPA, en provoquant des cytokines qui dirigent Th ou Les réponses immunitaires, favorisant l’immunité à médiation cellulaire y compris les réponses CTL, et réduisant le nombre d’immunisations ou la quantité d’antigène nécessaire pour l’immunisation protectrice. La sélection d’un adjuvant vaccinal doit être basée sur l’analyse du bénéfice potentiel de l’adjuvant pour améliorer l’immunogénicité un vaccin, pesé contre son risque d’induire des effets indésirables Réactions locales ou systémiques La sévérité et la prévalence de la maladie contre laquelle le vaccin est conçu pour assurer la protection peuvent également être prises en compte dans les déterminations du risque et des avantages des nouveaux adjuvants. Des méthodes normalisées d’évaluation de la sécurité adjuvante doivent être mises en œuvre pour les vaccins humains. doivent être formulés avec de nouveaux adjuvants