Progression clinique à court terme de la maladie chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral combiné: Résultats de la base de données TREAT Asia sur l’observation du VIH

Objectif Le but de notre étude était de développer, sur la base de données cliniques simples, des équations prédictives à court terme du risque de SIDA ou de décès chez des patients asiatiques infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH inclus dans les critères d’inclusion. Les prédicteurs de SIDA ou de décès à court terme ont été évalués en utilisant la régression de Poisson Trois modèles différents ont été développés: un modèle clinique, un modèle de numération des cellules CD, et un nombre de CD et un modèle d’ARN du VIH. Nous avons séparé les patients en groupes à faible risque, à haut risque et à très haut risque en fonction des principaux facteurs de risque identifiés. Résultats Dans le modèle clinique, patients avec anémie sévère ou indice de masse corporelle IMC; calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres ⩽ étaient à très haut risque, et les patients qui étaient âgés ans ou étaient des hommes et avaient une anémie légère étaient à haut risque Dans le modèle de compte de cellules CD, les patients avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, anémie sévère, ou un IMC ⩽ étaient à très haut risque, et les patients qui avaient un nombre de cellules CD de – cellules / μL, étaient âgés de & lt; ans, ou étaient des hommes et avaient une anémie légère étaient à haut risque Dans le nombre de cellules CD et le modèle de niveau d’ARN du VIH, les patients avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, une charge virale détectable, une anémie sévère ou un IMC ⩽ étaient à très haut risque, et les patients avec un nombre de cellules CD – cellules / μL et une légère anémie étaient à haut risque. modèle clinique était, et les événements par personne-années dans les groupes à faible risque, à haut risque et à très haut risque, respectivement. Dans le modèle de numération cellulaire CD les incidences respectives étaient, et les événements par personne-années; dans le nombre de cellules CD et le modèle d’ARN du VIH, les incidences respectives étaient, et les événements par personne-années. Conclusions Ces modèles sont assez simples pour une utilisation répandue dans les cliniques achalandées et devraient permettre aux cliniciens d’identifier les patients à haut risque de SIDA ou de mort. en Asie et dans la région du Pacifique et dans les pays pauvres en ressources

Les équations de risque pour identifier les patients infectés par le VIH à risque élevé de SIDA ou de décès ont été établies sur la base des populations dans les pays développés.,, Utilisation des équations de risque pour identifier les patients infectés par le VIH présentant un risque élevé de SIDA ou de mort. Les équations de risque peuvent également être utilisées pour stratifier le risque patient dans des essais cliniques randomisés, assurant ainsi des comparaisons de traitement impartiales Les facteurs associés à la progression de la maladie ou au décès sont le taux d’hémoglobine actuel, le nombre de cellules CD, le corps indice de masse IMC; calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, la maladie précédente définissant le SIDA, et l’utilisation de drogues injectables comme mode d’acquisition du VIH Les équations de risque ont été développées principalement pour les populations blanches dans les pays développés; leur validité lors de l’extrapolation à d’autres populations dans les pays en développement est incertaine. En outre, les équations reposent sur des tests diagnostiques couramment utilisés dans les pays développés mais qui ne sont pas largement disponibles dans les pays à ressources limitées; par conséquent, l’application de ces équations dans les pays en développement peut être problématique. Par exemple, le modèle récent développé par Mocroft et al nécessite de multiples mesures du nombre de cellules CD pour calculer une pente de comptage de cellules CD; Cependant, la mesure du nombre de cellules CD peut ne pas être réalisable dans les pays à ressources limitées. Des efforts ont été déployés pour développer des équations de risque prédictif simples à utiliser dans les pays à ressources limitées. SIDA ou décès chez les patients qui ont commencé un traitement HAART Une équation de risque à court terme pour les patients recevant ou ne recevant pas de TAR a été développée sur la base de données de suivi limitées sur les populations asiatiques. Base de données d’observation du VIH TAHOD Le but de cette analyse était de développer des équations de risque prédictif à court terme pour le SIDA ou la mort chez les populations asiatiques recevant un traitement antirétroviral utilisant des données cliniques simples qui seraient systématiquement disponibles dans les pays à ressources limitées.

Patients et méthodes

Les méthodes détaillées sont publiées ailleurs En résumé, chaque site a recruté des patients, y compris des patients qui ont commencé un traitement HAART et des patients qui n’ont pas commencé un traitement HAART. série de patients qui fréquentaient régulièrement un site donné à un moment donné L’approbation éthique de l’étude a été obtenue auprès du comité d’éthique de l’Université de New South Wales et d’autres comités d’éthique locaux. , Date et résultat du test d’ARN du VIH, maladie définissant le SIDA [définie selon la révision du Centre de contrôle et de prévention des maladies de la définition du cas de SIDA] , date et cause du décès et traitement Toutes les données étaient entièrement observationnelles; Les données ont été combinées par des formats standardisés dans Microsoft Excel et ont été transférées par voie électronique avec protection par mot de passe au Centre national d’épidémiologie du VIH et de recherche clinique de Sydney, en Australie, pour l’agrégation et l’analyse centralisées [, -] Les analyses ont été basées sur les données collectées lors du transfert de données de mars En Asie, en particulier dans les pays à faible revenu, les tests standards de contrôle, tels que ceux utilisés pour mesurer le nombre de CD et la charge VIH, ne sont pas systématiquement disponibles. Nous avons cherché à construire des modèles pour prédire la progression de la maladie à court terme, définie comme une nouvelle maladie ou un décès définissant le SIDA. Les modèles étaient un modèle clinique dans lequel seules des données cliniques étaient utilisées, un modèle de CD comptages de cellules ont été utilisés, et un nombre de cellules CD et le modèle de niveau d’ARN du VIH dans lequel les données cliniques, les numérations de cellules CD, et les charges virales ont été u D’abord, les patients ont été inclus après avoir commencé le traitement HAART avec ⩾ antirétroviraux et ont été inclus seulement s’ils avaient des données démographiques, l’IMC, les niveaux d’hémoglobine et les taux d’ALT d’alanine aminotransférase disponibles dans TAHOD pour la clinique. modèle Deuxièmement, les patients inclus dans le modèle de numération cellulaire CD ont toutes les variables du modèle clinique plus les mesures du nombre de cellules CD. en plus des mesures de la charge virale Par exemple, si un patient a commencé le traitement HAART en juin mais que le modèle clinique a obtenu des résultats de laboratoire complets en décembre, le premier jour de suivi pour ce patient dans l’analyse serait décembre. La régression de Poisson a été utilisée pour déterminer les facteurs associés au risque à court terme progression clinique La période de suivi a commencé à la date de début de la multithérapie antirétrovirale et s’est terminée au moment du premier diagnostic de nouveau sida, au moment de la mort quelle qu’en soit la cause, ou à la dernière visite de suivi chez les patients Les variables explicatives ont d’abord été incluses dans les analyses univariées. Les variables de base comprenaient le sexe, le groupe d’exposition au VIH, les détails du TAR antérieur, la date d’initiation du traitement antirétroviral et le diagnostic du SIDA avant. HAART L’âge, le nombre de cellules CD, la charge virale, le taux d’hémoglobine, l’IMC et si les patients recevaient ou non un TAR présentaient des valeurs mises à jour, ce qui signifiait qu’ils étaient utilisés pour décrire le risque de nouveau sida ou de décès. Le court terme Les variables continues, telles que le nombre de cellules CD ou l’âge, ont été classées a priori en utilisant les valeurs seuils communément utilisées pour assurer un nombre à peu près égal d’événements dans chaque catégorie et o permettre le calcul des taux d’événements L’anémie légère a été définie comme un taux d’hémoglobine de – g / L chez les hommes et de – g / L chez les femmes. L’anémie sévère a été définie comme un taux d’hémoglobine & lt; g / L pour les deux sexes Le niveau d’ALT était considéré comme normal quand il était & lt; fois la limite supérieure de la normale et anormale quand il était ⩾ fois la limite supérieure des variables normales avec une valeur de P & lt; dans les analyses univariées ont été considérés dans les modèles multivariés; Dans ce modèle, nous avons calculé les scores de risque pour chaque patient en utilisant les coefficients des résultats de la régression de Poisson. Les scores de risque ont ensuite été classés en catégories. Les capacités du modèle à discriminer le risque patient ont été évaluées en calculant le taux d’incidence observé du SIDA ou de la mort dans chaque classe de score de risque. réalisée en utilisant le logiciel Stata, version StataCorp

Résultats

Caractéristiques des patients Parmi les patients TAHOD,, et étaient éligibles à l’inclusion dans le nombre de CD, le nombre de cellules CD et le nombre de cellules CD et les modèles d’ARN du VIH, respectivement. Les caractéristiques des patients inclus dans ces modèles sont décrites dans le tableau. étaient âgés de ⩾ ans dans tous les modèles La majorité des patients étaient des hommes, et la plupart des patients avaient contracté une infection par le VIH par contact hétérosexuel Un certain degré d’anémie avait été observé par ~% des patients au tableau de référence

Vue de la table grandDownload slideBaseline caractéristiques des patients de l’étudeTable View largeDownload slideCaractéristiques de base des patients de l’étudeDans le modèle clinique, la durée médiane de risque de progression de la maladie ou de décès était de plusieurs années, & lt; Il y avait des événements, dont% étaient des cas de nouvelle maladie définissant le SIDA et dont% étaient des décès Le taux d’incidence était des événements par personne-années de suivi% CI, – événements par personne-années Dans la cellule CD modèle de dénombrement, le temps médian à risque était de quelques années, – années Il y avait des événements, dont% étaient des cas de nouvelle maladie définissant le SIDA et dont% étaient des décès Le taux d’incidence était événements par personne-années% CI, – événements par Dans le nombre de cellules CD et le modèle d’ARN du VIH, le temps médian à risque était de plusieurs années. Il y avait des événements, dont% étaient des cas de nouvelle maladie définissant le SIDA et dont% étaient des décès. événements par personne-années% IC, – événements par années-personnes En outre, les patients ont reçu un traitement pendant ~% de la période de suivi, et% des événements dans tous les modèles ont eu lieu pendant que les patients recevaient des facteurs ARTPredictive et l’incidence multivariée r Les scores de risque de nouveaux SIDA et décès, stratifiés par les modèles Le score de risque TAHOD a été dérivé en utilisant le logarithme des IRR présentés dans les tableaux – Les facteurs prédictifs pour chaque modèle sont détaillés dans les paragraphes suivants

Tableau View largeTélécharger la diapositiveFacteurs déterminants de l’issue du SIDA ou de la mort chez les patients du modèle cliniqueTable View largeTélécharger la diapositiveFacteurs prédictifs de l’issue du SIDA ou de la mort chez les patients du modèle clinique

Tableau View largeTélécharger les lamesFacteurs déterminants du SIDA ou de la mort chez les patients CD et au niveau de l’ARN du VIH modelTable View largeTélécharger des facteursPédicaments pour le SIDA ou la mort chez les patients dans le nombre de cellules CD et le modèle d’ARN du VIH dans le modèle clinique Dans les analyses univariées, les facteurs liés au sida et à la mort étaient les suivants: âge plus jeune, utilisation de drogues injectables comme mode de transmission du VIH P =, maladie antérieure définie par le sida P =, faible IMC P & lt ;, et toute anémie Dans le modèle multivarié, les patients plus âgés et les patientes avaient des taux d’événements significativement plus bas. Le taux d’événements était plus élevé chez les patients ayant un IMC ⩽ que chez ceux ayant un IMC de & gt; à IRR,; % CI, -; P & lt; De plus, les patients atteints d’anémie avaient des taux d’événements plus élevés que les patients sans anémie légère: IRR, [% IC, -]; P & lt ;; anémie sévère: IRR, [% IC, -]; P & lt; CD modèle de compte de cellules montre des facteurs liés à la nouvelle maladie définissant le SIDA ou la mort dans le modèle de numération cellulaire CD Dans les analyses univariées, faible nombre de cellules CD, en plus des facteurs identifiés dans le modèle clinique, a été associée au sida ou la mort

Facteurs déterminants pour le sida ou la mort sur les patients dans le modèle de numération cellulaire CDL’âge supérieur, l’IMC plus élevé et l’absence d’anémie ont tous été associés à taux d’événements plus faibles dans le modèle Le nombre de cellules CD faible a également prédit le SIDA ou la mort Le TRI parmi les patients avec un nombre de cellules CD de – cellules / μL était% CI, -; P =, l’IRR parmi ceux ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL était% CI, -; P & lt; et l’IRR parmi ceux ayant un nombre de cellules CD ⩽ cellules / μL était% CI, -; Les facteurs liés au nouveau SIDA et à la mort dans le nombre de cellules CD et le modèle du niveau d’ARN du VIH sont présentés dans le tableau Dans les analyses univariées, les facteurs liés au SIDA et à la mort étaient faibles. Dans les analyses multivariées, les facteurs associés aux taux élevés d’événements se sont avérés similaires à ceux des modèles de cellules cliniques et CD. Le nombre de cellules CD a également prédit le SIDA ou la mort; l’IRR chez les patients ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL était% CI, -; P =, l’IRR parmi ceux ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL était% CI, -; P =, et l’IRR parmi ceux ayant un nombre de cellules CD ⩽ cellules / μL était% CI, -; P & lt; Les patients avec une charge virale détectable avaient un taux d’événements IRR augmenté; % CI, -; Sur la base des résultats multivariés de chaque modèle, nous avons ensuite classé les patients en classes de score de risque: faible, moyen et élevé. Toutes les classes ont été définies en utilisant des valeurs seuils Les taux d’incidence observés du SIDA et de la mort dans chaque classe de score de risque pour tous les modèles sont résumés dans la figure Pour tous les modèles, bien que la classe de score à haut risque ait des taux plus élevés de SIDA et de décès, le Cette faible discrimination relative, associée à la complexité du calcul du score de risque pour un patient donné, a conduit à l’élaboration d’une classification des risques beaucoup plus simple basée uniquement sur les patients présentant un risque important. facteurs Par exemple, dans le modèle clinique, l’examen du tableau indique que les taux d’incidence et les taux de fréquence les plus élevés pour le sida et les décès un IMC ⩽ et une anémie sévère Des taux modérément augmentés ont été observés chez les patients âgés de moins de 18 ans. années, les patients masculins, et ceux avec une légère anémie

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveIncidence du nouveau sida ou décès, par classe de score de risqueFigure Vue largeTélécharger la diapositiveIncidence du nouveau sida ou décès, par classe de score de risqueSur la base de ces observations, nous avons développé des groupes à faible risque, à haut risque et très à risque. chaque modèle Ces groupes étaient basés sur des patients ayant simplement certains facteurs pronostiques. Ces groupes de facteurs de risque prédictifs sont résumés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients de chaque groupe à risque, par type de modèleTableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients de chaque groupe à risque, par type de modèleNous avons ensuite calculé les taux d’incidence du SIDA ou du décès dans chaque groupe de patients. le modèle clinique était%,% et% dans les groupes à faible risque, à haut risque et à très haut risque, respectivement. Les taux d’incidence respectifs du SIDA ou du décès dans le modèle de numération cellulaire CD étaient%,% et%, Dans tous les modèles, ces groupes de facteurs de risque des patients semblaient bien discriminés, en particulier pour un petit groupe de patients présentant un risque très élevé à court terme. du sida ou de la mort

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveIncidence du nouveau sida ou du décès, par groupe de facteurs de risque patientsFigure Voir grandTélécharger DiapositiveIncidence du nouveau sida ou du décès, par groupe de facteurs de risque patientFigure montre les taux d’incidence du sida ou du décès dans chaque groupe jusqu’à chaque mois. , les taux d’événements étaient très élevés pendant les premiers mois

Figure Vue largeDownload slideIncidence du nouveau SIDA ou de la mort dans le modèle clinique a, nombre de cellules CD modèle b, et nombre de CD et modèle d’ARN du VIH c pendant la période de suivi de mois, par groupe de facteurs de risque patientFigure Voir grandDownload slideIncidence of new SIDA ou mort dans le modèle clinique a, le modèle de numération des cellules CD b, et le nombre de cellules CD et le modèle du niveau d’ARN du VIH c pendant la période de suivi de -mois, par groupe de facteurs de risque du patient

Discussion

identifier les patients présentant un risque très élevé de SIDA ou de décès à court termeL’anémie grave et l’IMC très bas étaient des facteurs prédictifs courants de risque élevé dans tous les modèles, même ceux qui incluaient la numération des CD et le test de charge VIH. pays développés et pays en développement [,,] Nous avons constaté que l’âge et le sexe masculin étaient associés à un risque élevé de sida ou de décès à court terme dans nos analyses. D’autres études ont montré que le vieillissement était associé à un risque accru de SIDA , en particulier dans les populations infectées par le VIH non traitées Notre découverte reflèterait probablement l’adhésion accrue à HAART chez les patients plus âgés et chez les patientes Il y a des preuves à l’appui de cela dans nos données; % des utilisateurs de drogues injectables étaient des hommes de sexe masculin âgés de & lt; années Nous avons également constaté dans tous les modèles que les patients étaient les plus à risque au cours des mois suivant immédiatement l’évaluation. Cela peut être le reflet des effets de cohorte: les patients à haut risque présentent un échec clinique précoce et les patients à risque plus faible restent en suivi . Cependant, il souligne que notre facteur de risque patient les groupes identifient les patients à très haut risque à court terme de SIDA ou de décès et la nécessité pour les cliniciens d’intervenir rapidement si possible. Nos analyses ont un certain nombre de limites. Premièrement, elles reposent sur des données entièrement observationnelles et l’étude n’a pas de structure de visite ou évaluations cliniques ou de laboratoire obligatoires Ainsi, les analyses devaient être basées sur les patients qui avaient des évaluations faites selon les critères du site local, ce qui peut avoir introduit certains biais dans nos analyses. Nos données pourraient être sous-représentatives des patients Cependant, les facteurs pronostiques devraient être les mêmes dans tous les groupes, car nos résultats montrent des facteurs pronostiques similaires. Deuxièmement, le nombre relativement limité d’événements cliniques disponibles a empêché les modèles d’être développés sur un ensemble de données de formation, puis validés sur un ensemble de données indépendant distinct. Il est bien connu que l’ajustement et la validation de modèles sur un seul ensemble de données peuvent En outre, la manière heuristique avec laquelle nos groupes de facteurs de risque patients ont été développés a empêché la validation en utilisant des approches bootstrap formelles. Les résultats de la régression ont naturellement divisé les patients en groupes Les coefficients de régression divisés en qui présentait un risque extrêmement élevé, menant au groupe à très haut risque, puis à ceux présentant un risque statistiquement significativement élevé mais dans une moindre mesure conduisant au groupe à haut risque. Le groupe à faible risque comprenait des patients sans aucun facteur de risque. les modèles de groupe de facteurs de risque ont une certaine validité apparente, en ce sens que les facteurs identifiés, en particulier chez les patients de très Les risques à court terme sont ceux qui ont été observés dans d’autres études Cependant, nos modèles doivent être testés et validés dans des ensembles de données indépendants. Troisièmement, nos analyses de modèles plus complexes, en particulier ceux qui incluent le VIH, sont plus limitées. Il est à noter que les groupes de facteurs de risque des patients dans le nombre de CD et le modèle d’ARN du VIH présentaient des risques absolus inférieurs à ceux des autres modèles. Nous pensons que cela reflète les sous-groupes de patients légèrement différents inclus dans cette étude. analyse Ces patients pourraient éventuellement vivre dans des pays asiatiques avec des économies plus développées qui ont probablement plus d’options de traitement antirétroviral et d’autres traitements cliniques disponibles, conduisant à un risque global inférieur de SIDA et de mort En outre, ces patients peuvent avoir un taux plus élevé de charge virale indétectable que les patients non traités, et une proportion significative de patients ayant des charges virales détectables pourraient avoir une suppression virale partielle, avec Nous avons utilisé les seules équations de risque développées dans et pour les populations asiatiques dans les pays en développement. Deuxièmement, nos modèles de groupes de facteurs de risque patients sont très simples à appliquer. Patients à très court terme le risque de progression du SIDA ou de décès a été simplement identifié en utilisant un nombre limité de tests de laboratoire et les facteurs démographiques du patient; Cela contraste avec d’autres équations de risque, qui nécessitent souvent des calculs complexes et des marqueurs de laboratoire plus coûteux. Dans cette analyse, nous avons développé des groupes de facteurs de risque simples pour les patients qui ont été développés en Asie. Les modèles sont assez simples pour permettre une utilisation généralisée dans les cliniques achalandées, avec différents modèles développés pour différents contextes de ressources. Ces modèles devraient permettre aux cliniciens d’identifier les patients au plus haut risque à court terme de Le sida ou la mort et éventuellement offrir une intervention précoce

La base de données TREAT Asia sur l’observation du VIH

C V Mean, & gt; a V Saphonn, & gt; a et K Vohith Centre national pour le VIH / SIDA, la dermatologie & amp; MST, Phnom Penh, Cambodge; F J Zhang & gt; a, b, H X Zhao, et N Han Beijing Ditan Hospital, Beijing, Chine; P C K Li> a, c et M P Lee Hôpital Queen Elizabeth, Hong Kong, Chine; N Kumarasamy & gt; a et S Saghayam YRG Centre de recherche et d’éducation sur le SIDA, Chennai, Inde; S Pujari & gt; a et K. Joshi Institute of Infectious Diseases, Pune, Inde; T P Merati & a; F Yuliana Faculté de médecine Udayana University & amp; Hôpital Sanglah, Bali, Indonésie; S Oka & gt; a, c et M Centre médical international Honda du Japon, Tokyo, Japon; JY Choi & gt; a et S H Han Division des maladies infectieuses, Département de médecine interne, Faculté de Médecine de l’Université Yonsei, Séoul, Corée du Sud; C K C Lee & gt; a et R David Hôpital Sungai Buloh, Kuala Lumpur, Malaisie; Une université Kamarulzaman & ga; a et Kajindran de Malaisie, Kuala Lumpur, Malaisie; G Tau à l’hôpital général de Port Moresby, Port Moresby, Papouasie-Nouvelle-Guinée; R Ditangco & gt; a et R Capistrano Institut de recherche en médecine tropicale, Manille, Philippines; Y M A Chen, et W W Wong, et YW Yang Taipei Hôpital général des anciens combattants et Centre de prévention et de recherche sur le sida, Université nationale Yang-Ming, Taipei, Taiwan; P Lim, un C C Lee, et l’hôpital E Foo Tan Tock Seng, Singapour; P Phanuphak & gt; a et M Khongphattanayothing Centre de recherche sur le sida VIH-NAT / Croix-Rouge thaïlandaise, Bangkok, Thaïlande; Hôpital Sungkanuparph & gt Piyavong Ramathibodi, Université Mahidol, Bangkok, Thaïlande; T Sirisanthana & gt; a et W Kotarat Institut de recherche pour les sciences de la santé, Chiang Mai, Thaïlande; J Chuah & gt; une clinique de santé sexuelle de Gold Coast, Miami, Queensland, Australie; K Frost, & gt; J Smith & gt; a et B Nakornsri La Fondation pour la recherche sur le SIDA, New York; et D A Cooper, une loi M G, un K Petoumenos, R Oyomopito, et J Zhou, un Centre national d’épidémiologie du VIH et de recherche clinique, l’Université de la Nouvelle-Galles du Sud, Sydney, Australie, un membre du comité d’évaluation; & bt; bChaire du comité directeur actuel; & gt; cCochair

Remerciements

Soutien financier TREAT Asie est un programme de la Fondation américaine pour la recherche sur le sida et est soutenu en partie par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, les Instituts nationaux de la santé U-AI et le ministère des Affaires étrangères du gouvernement des Pays-Bas. Centre d’épidémiologie et de recherche clinique sur le VIH est financé par le ministère australien de la Santé et du vieillissement et affilié à la Faculté de médecine de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud. Conflits d’intérêts potentiels MG Law a reçu des subventions de recherche, des frais de des subventions d’Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline, de Janssen-Cilag, de Johnson & amp; Johnson, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer et Roche Tous les autres auteurs: aucun conflit