Relation entre le type de souche bactérienne, les biomarqueurs de l’hôte et la mortalité dans l’infection à Clostridium difficile

Contexte Malgré un intérêt considérable pour les biomarqueurs, leur impact sur les résultats cliniques et la variation avec la souche bactérienne a rarement été étudié en utilisant des bases de données intégrées. Méthodes de septembre à mai, souches isolées de l’immunodosage enzymatique de Clostridium difficile EIA-positives d’Oxfordshire, Royaume-Uni typage par séquences multilocus La mortalité à quatorze jours et les biomarqueurs de base ont été comparés entre les infections CD consécutives CDI de différents clades / types de séquences ST et les contrôles EIA-négatifs utilisant Cox et la régression normale ajustée pour les facteurs démographiques / cliniquesRésultats Quatorze jours de mortalité adultes avec des échantillons positifs pour l’EIA, médiane, années vs% chez les adultes avec échantillons médians négatifs à l’EIA, années de mortalité attribuable absolue,%; % CI,% -% La mortalité était la plus élevée dans les CDI clade% [de]; réaction en chaîne par polymérase PCR ribotype / ST, puis clade% [of]; % PCR ribotype / ST contre clade% [de]; P & lt ajusté Au sein du clade, la mortalité journalière n’était que de% dans le ribotype ST PCR ajusté P = vs autre clade Les numérations moyennes neutrophiles initiales variaient significativement selon le génotype:, et × neutrophiles / L pour les clades, et, respectivement, vs × neutrophiles / L dans Contrôles négatifs EIA P & lt; et × neutrophiles / L dans ST P = Il y avait de fortes associations entre les effets spécifiques du type C difficile sur la mortalité et les neutrophiles / globules blancs rho =, C-réactive-protéine rho =, éosinophiles rho = -, et sérum albumine rho = Biomarqueurs prédit% -% des différences de mortalité spécifiques au cladeConclusions Le génotype C difficile prédit la mortalité, et la surmortalité est corrélée avec des changements génotypiques spécifiques des biomarqueurs, impliquant fortement les voies inflammatoires comme une influence majeure sur les résultats médiocres après le CDI PCR ribotype / ST à sévère CDI; la surveillance continue reste donc essentielle

C Difficile, mortalité, biomarqueurs, variation spécifique à la soucheVoir le commentaire éditorial de Gerding et Johnson sur les pages -L’émergence généralisée de la réaction en chaîne de la polymérase hypervirulente PCR ribotype / NAP / BI / séquence type ST s sensiblement Incidence accrue du Clostridium difficile L’incidence du CDI a également été associée à des résultats plus sévères dans la plupart des études mais pas toutes La variation des résultats chez les non-souches a rarement été étudiée, avec un petit nombre, bien que la plupart des nouveaux CDI Une étude n = a trouvé des issues de maladie significativement plus compliquées avec des ribotypes de PCR ST de ; n = et ST / ; n =, alors qu’une autre n = a rapporté une mortalité similaire dans les PCR ribotype-n = et ST ; n = bien que le ribotype ST, commun chez le bétail et croissant en incidence , soit hypervirulent sur la base de l’augmentation de la production de toxine et de la sévérité individuelle , les données cliniques sont peu nombreuses. similaire dans le ribotype PCR n = et n = dans l’étude plus grand que dans non / cas , mais le ribotype PCR n = n’était pas associé à l’ICD compliqué dans un autre Bien que les scores prédisent la sévérité, les complications ou la récidive biomarqueurs inclus, par exemple numération leucocytaire [WBC], protéine C-réactive [CRP] , aucune étude n’a étudié les associations entre souches CDI et biomarqueurs. Nous avons donc cherché à déterminer si le génotype des isolats cliniques C difficile du typage multilocus MLST était associé. avec des biomarqueurs de mortalité et de sévérité en utilisant une base de données de cas CDI basée sur la population et d’explorer les associations entre les effets spécifiques de la souche sur les biomarqueurs de l’hôte et la mortalité donner un aperçu de la pathogenèse de l’infection

Méthodes

Oxford University Hospitals OUH NHS Trust fournit environ% des soins hospitaliers et tous les services de soins actifs dans l’Oxfordshire Il comprend de grands hôpitaux d’enseignement et hôpitaux orthopédiques spécialisés à Oxford et l’hôpital de district miles nord Le laboratoire de microbiologie OUH teste tous les échantillons de selles du comté, De septembre à mai, toutes les selles non formées soumises au test de toxicité du C difficile, positives par dosage immuno-enzymatique EIA et avec suffisamment d’échantillons restants, ont été cultivées en routine et typées MLST Pendant cette période, politique de contrôle des infections en l’espace de quelques heures, tous les patients atteints de diarrhée recevaient des échantillons pour des tests EIA et pour initier un traitement empirique de la vancomycine, en continuant pendant plusieurs jours si l’IDC était confirmé. Les données MLRC de policyC difficile étaient anonymes Les admissions dans d’autres hôpitaux régionaux / psychiatriques / communautaires beaucoup moins importants ont été exclues, bien que les échantillons prélevés à ces endroits étaient identifiables. IORD a un comité d’éthique de la recherche / H / et le Conseil national de gouvernance de l’information du Royaume-Uni – une approbation en tant que base de données anonymisée sans consentement éclairé individuelLe résultat principal était la mortalité après la détection d’ICD basée sur l’EIA chez les adultes âgés de ≥ ans, à l’exclusion des cas répétés d’EIE positifs en quelques jours; suivi de la censure au bout de jours Les échantillons négatifs EIA ont été inclus comme contrôles excluant les négatifs répétés en quelques jours et tout échantillon prélevé après ou dans les jours précédant le premier EIA positif Voir détails supplémentaires pour plus de détails L’exposition primaire était type d’IDC, catégorisé par EIA / statut de culture clade phylogénétique du C MLST Les MLST associés au CDI sont corrélés raisonnablement étroitement avec le ribotype et peuvent être groupés par des relations évolutives en clades Ces clades persistent malgré la recombinaison homologue et ont la même structure phylogénétique avec MLST ou génome entier séquences , suggérant qu’ils peuvent se comporter de manière plus similaire chez les humains Les risques de mortalité ajustés dans chaque clade et STs avec & gt; Les contrôles négatifs à l’EIA comprenaient la catégorie de référence de sorte que les risques reflétaient la mortalité attribuable à l’ICD. Les prédicteurs indépendants ont été identifiés en utilisant la sélection rétrospective avec le critère d’information d’Akaike , ce qui a permis effets non linéaires des facteurs continus Les expositions considérées étaient les données démographiques, les caractéristiques de l’échantillon, l’exposition hospitalière antérieure et les infections antérieures liées aux soins de santé Tableau d’exposition aux antibiotiques non disponible L’impact du clade sur les biomarqueurs disponible pour% des cas a été estimée en utilisant la régression normale sur les valeurs transformées par BoxCox Les associations entre les biomarqueurs et la mortalité journalière ont été estimées en utilisant des modèles de Cox avec imputation multiple.

ergency%% – & lt; – En cas d’hospitalisation, jours écoulés depuis l’admission non linéaire – – & lt; & lt; Jours / – – d – Indiens / jours / – – d – Le clinicien a demandé un test EIA lors de la présentation de l’échantillon Pas de diarrhée légère vs oui%% – & lt; – Jours depuis le dernier test négatif EIA teste Pour chaque jour plus proche dans le dernier wk .. lexingtonlaserspa.com. – si test dans la dernière wk e – – Précédent C difficile Oui vs no%% e – p = Exposition antérieure à l’hôpital strictement avant l’admission actuelle, si patient admis à OUH Oui, pour ≥ admission & gt; heures%% & lt; Oui, mais seulement pour & lt; admissions à l’heure%% – – Jamais%% – – Admis précédemment à la salle d’IG Oui ou non%% – – Dialyse / chimiothérapie à OUH Oui vs non%% – & lt; – & lt; Nombre d’admissions précédentes & gt; heures par supplémentaire & gt; heures d’admission – – f – – Nombre d’heures passées à l’hôpital Par doublement du nombre total d’heures passées à l’hôpital – – g – & lt; g – Jours écoulés depuis la dernière sortie Par mois supplémentaire depuis la dernière sortie d’OUH à & gt; – – & lt; – SHEA classification HO-HCFA%% & lt; P = CO-HCFA%% – Indéterminé%% – CO%% – Nombre% ou Médiane IQR Modèle univarié non ajusté Niveaux de facteur de modela multivariés ajustés Effet dans le modèle de Cox dans les contrôles EIA négatifs dans les cas positifs EIA HR% CI P HR% CI P Type de test EIA négatif% … & lt; & lt; EIA positif / culture négative% – – EIA positif / non cultivé% – – Clade% – – Clade / ST% – – Clade% – – Clade / ST% – – Clade / ST% – – Démographie Sexe Féminin vs mâle%% – & lt; – & lt; Âge, années Par années plus âgées – – – & lt; b – & lt; Caractéristiques de l’échantillon Emplacement où échantillon pris Patient hospitalisé%% & lt; & lt; Soins primaires%% – c – Patients ambulatoires / ER / jour%% – ​​c – Autre hôpital%% – c – Si hospitalisé, spécialité Chirurgical%% & lt; & lt; Médical%% – – si EIA- – si EIA, culte – – si EIA, interaction sectaire P = Si hospitalisé, méthode Elective%% & lt; % D’urgence% – & lt; – En cas d’hospitalisation, jours écoulés depuis l’admission non linéaire – – & lt; & lt; Jours / – – d – Indiens / jours / – – d – Le clinicien a demandé un test EIA lors de la présentation de l’échantillon Pas de diarrhée légère vs oui%% – & lt; – Jours depuis le dernier test négatif EIA teste Pour chaque jour plus proche dans le dernier wk … – si test dans la dernière wk e – – Précédent C difficile Oui vs no%% e – p = Exposition antérieure à l’hôpital strictement avant l’admission actuelle, si patient admis à OUH Oui, pour ≥ admission & gt; heures%% & lt; Oui, mais seulement pour & lt; admissions à l’heure%% – – Jamais%% – – Admis précédemment à la salle d’IG Oui ou non%% – – Dialyse / chimiothérapie à OUH Oui vs non%% – & lt; – & lt; Nombre d’admissions précédentes & gt; heures par supplémentaire & gt; heures d’admission – – f – – Nombre d’heures passées à l’hôpital Par doublement du nombre total d’heures passées à l’hôpital – – g – & lt; g – Jours écoulés depuis la dernière sortie Par mois supplémentaire depuis la dernière sortie d’OUH à & gt; – – & lt; – SHEA classification HO-HCFA%% & lt; P = CO-HCFA%% – Indéterminé%% – CO%% – Abréviations: IC, intervalle de confiance; CO, début de la communauté; CO-HCFA, établissement communautaire de soins de santé associés; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; Salle d’urgence, salle d’urgence; GI, gastro-intestinal; HO-HCFA, établissement hospitalier-établissement de soins de santé associé; HR, hazard ratio; IQR, intervalle interquartile; OUH, Hôpitaux universitaires d’Oxford; Les valeurs P en italique montrent les effets non significatifs de l’addition de facteurs non choisis par le critère d’information d’Akaike selectionb Bien que la mortalité ait été plus faible après des tests qui n’avaient pas eu lieu. l’augmentation du risque avec l’âge était significativement plus importante après ces tests par an HR =; % CI, -; interaction P = Pour les personnes âgées & lt; années, les risques de mortalité étaient donc plus importants après les tests demandés par le clinicien; pour ceux âgés de ≥ ans, les risques de mortalité étaient plus élevés après des tests qui n’avaient pas été demandés à l’origine par le clinicien. La mortalité est encore réduite si le test EIA est négatif plutôt que positif HR =; % CI, -; P = d non-linéarité significative, avec le plus grand risque de décès le jour de l’admission, puis chutant brusquement, puis augmente progressivement Le modèle univariable s’ajuste également pour un test EIA positif vs négatiff Le modèle univariable s’ajuste également pour jamais vs jamais précédemment admis significativement P & lt; plus fort si les échantillons sont prélevés en soins primaires HR =; % IC, – par doublement ou autres hôpitaux HR =; % IC, – par doublement que chez les patients hospitalisés HR dans le tableau ci-dessus ou ambulatoires / ER / cas de jour HR =; % CI, – par doublement; interaction P & lt; Voir grand

RÉSULTATS

De septembre à mai, après la déduplication, il y avait des selles consécutives à la toxine-EIA-positives chez les adultes âge médian, années; intervalle interquartile [IQR], – années; % premières selles positives à l’EIA et consécutives à l’EIA chez les adultes sans âge médian positif antérieur, années; IQR, – années La mortalité par jour brut était similaire après le premier% versus le suivant% des cas positifs et le premier% vs le suivant% des contrôles EIA négatifs Figure A La mortalité globale attribuable était%% intervalle de confiance [IC],% -%; P & lt; ; Figure A La mortalité après quatorze jours était plus faible après un pourcentage de cas positifs pour l’EIE et de culture négative qu’après les cas positifs pour l’EIE et positifs pour la culture%; P & lt; , bien que toujours supérieur au% dans les témoins négatifs pour l’EIA / culture négative P =

Figure View largeDownload slide Mortalité après 15 jours après dosage immuno-enzymatique Tests EIA pour Clostridium difficile, globalement et par souche A, Mortalité à quatorze jours par contrôle EIA-négatif versus cas EIA-positif et clade de type multilocus si culture positive B, Quatorze jours de mortalité par type de séquence au sein du clade C, Quatorze jours de mortalité par âge tous les tests Les ribotypes les plus courants des isolats de chaque clade A ou séquence B sont indiqués entre parenthèses La ligne pointillée en B montre la mortalité globale des clades Clade non représentée en C en raison de petits nombres n = Abréviations: EIA, enzyme immunoassayFigure View largeTélécharger slide Mortalité après 15 jours après dosage immuno-enzymatique Tests EIA pour Clostridium difficile, globalement et par souche A, Mortalité à quatorze jours par contrôle EIA-négatif vs cas EIA-positif et clade de type séquençage multilocus si culture positive B , Quatorze jours de mortalité par type de séquence au sein du clade C, Quatorze jours de mortalité par âge tous les tests Les ribotypes les plus courants des isolats de chaque c lade A ou la séquence de type B indiquée entre parenthèses La ligne pointillée en B montre la mortalité globale des clades Clade non représentée en C en raison de petits nombres n = Abréviations: EIA, immunoessai enzymatique Dans les cas EIA positifs / culture positifs, il existe clades difficile P & lt; ; Figure A La mortalité sur quatorze jours était la plus élevée en pourcentage de clade; tout PCR ribotype / ST , puis clade%; % PCR ribotype / ST, clade%; % Ribotype de PCR A-B / ST et% de clade; la mortalité la plus faible est survenue dans le% de clade; tout le ribotype de PCR Le clade hétérogène avait des STs, avec & gt; isolats La mortalité observée variait de façon marquée entre les médianes du clade commun,%; gamme, %-%; Figure B, bien que de petits nombres aient limité la puissance pour distinguer les différences réelles des différences aléatoires P = La mortalité à quatorze jours était seulement de% dans ST% CI,% -%; P = vs autres clades, test post hoc Des différences relatives entre clades similaires ont été observées à tous les âges. Figure C Sur le long terme, la mortalité était toujours plus élevée chez les clades et plus faible chez les clades et chez les patients hospitalisés. le test post-EIA était significativement plus long dans les cas EIA-positifs médians; IQR, – que dans les contrôles négatifs EIA médiane,; IQR, -; P = et en médiane du clade,; IQR, – vs médiane,; IQR -; P =

Figure Vue largeTélécharger Diapositive mortalité après un premier test d’immunodosage enzymatique de Clostridium difficile ou premier négatif avant test positif par souche Abréviation: EIA, immunoassay enzymatiqueFigure View largeTélécharger Diapositive d’un an après le premier test d’immunodosage enzymatique de Clostridium difficile ou premier négatif avant le test positif par la souche Abréviation: EIA, immunoessai enzymatique De nombreux facteurs de risque potentiels étaient fortement associés à la mortalité journalière comme prévu. Les cas de CDI de matériel supplémentaire, en particulier ceux de clade PCR ribotype / ST, étaient plus âgés et présentaient généralement plus de ces facteurs de risque. Cependant, les variations de la mortalité journalière dans les clades de C. difficile restaient après l’ajustement P & lt; ; Figure Forte évidence d’une mortalité plus élevée après clade PCR ribotype vs clade CDI P = et après clade PCR ribotype vs clade CDI P = persisté, avec une tendance à la mortalité plus élevée avec clade vs clade CDI P = En outre, bien que clades et sont génétiquement similaires dans plusieurs gènes de locus de pathogénicité , la mortalité différait significativement entre le clade et le clade CDI P = Au sein du clade, les risques de mortalité ajustés sont restés inférieurs dans le rapport de risque ST [HR], par rapport à d’autres clades; % CI, -; interaction P = Après ajustement, la mortalité journalière diminue d’année en année dans les cas positifs pour l’EIE HR par an; % CI, – mais pas les contrôles EIA-négatifs HR,; % CI, -; interaction P =, sans preuve d’effets différentiels dans le clade P =

Figure Vue largeDownload slideVariation des risques de mortalité au jour selon le clade Clostridium difficile Abréviations: ajustées, ajustées; CI, intervalle de confiance; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; het, test d’hétérogénéitéFigure View largeDownload slideVariation des risques de mortalité au jour le jour selon clade Clostridium difficile Abréviations: adj, ajusté; CI, intervalle de confiance; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; test de l’hétérogénéité La variation des biomarqueurs au diagnostic de CDI entre les clades et les associations entre les biomarqueurs excédentaires et les risques de surmortalité suivaient généralement trois schémas Il existait des preuves solides de neutrophiles supérieurs / WBC dans les cas EIA-positifs vs EIA-négatifs et vs tout P & lt; Figure A et B; Tableau supplémentaire Dans les cas de clade – CDI,%,%,%,% et%, respectivement, avaient WBC & gt; × / L P & lt; vs% dans les contrôles EIA-négatifs excès neutrophiles / WBC et les risques de mortalité excessive étaient fortement associés à travers les clades Rho = Cependant, clade apparaissait dissemblable à d’autres clades, avec des neutrophiles / WBC vs clade significativement plus élevé, similaire au ribotype PCR / ST et PCR ribotype / ST, malgré une mortalité significativement plus faible La variation à travers les clades était similaire, mais légèrement plus faible, pour les CRP P = et les éosinophiles P =; Figure C et D, avec plus sévère CRP plus élevé et éosinophiles inférieurs dans les clades et les associations entre excès de biomarqueurs et les risques de mortalité ont également été plus faibles rho =, -, respectivement Au diagnostic CDI, l’albumine était significativement plus faible. Cas EIA-positifs vs contrôles EIA-négatifs P & lt; , mais il n’y avait aucune preuve de différences spécifiques au clade P & gt; Dans les clades -,%,%,%,% et%, respectivement, avaient l’albumine & lt; g / dL P = vs% chez les témoins négatifs pour l’EIA Cependant, les risques de surmortalité suivis raisonnablement étroitement avec de plus grandes réductions d’albumine vs contrôles EIA-négatifs, suggérant qu’une plus grande variation au niveau du patient peut avoir réduit la puissance

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Variation des biomarqueurs au diagnostic selon le clade Clostridium difficile et association avec la mortalité A, neutrophiles × / LB, numération leucocytaire × / LC, protéine C réactive mg / LD, éosinophiles × / LE, albumine g / dL F, sodium mmol / LG, hémoglobine g / dL Pour chaque biomarqueur, les panneaux de gauche montrent les valeurs moyennes de l’intervalle de confiance en% à la collecte de l’échantillon pour les tests immuno-enzymatiques EIA-négatifs vs les cas EIA-positifs; subdivisant ensuite les cas positifs pour l’EIE en cas de culture négative, non cultivée et positive pour la culture; subdivisant ensuite les cas positifs à la culture par clade et comparant le type de séquence ST par rapport aux autres ST au sein du clade; avec des valeurs P testant l’hétérogénéité dans chaque groupe Les moyennes sont calculées sur des valeurs transformées BoxCox et rétrotransformées pour présentation. Voir Méthodes supplémentaires Pour chaque cas de clade et de EIA positif / culture négative, les panneaux de droite représentent la différence moyenne ajustée normalisée vs contrôles EIA-négatifs du panel de gauche sur l’échelle transformée BoxCox, ± erreur-type contre le hazard ratio ajusté pour la mortalité vs contrôles EIA-négatifs du tableau La corrélation, ρ, entre les biomarqueurs et les excès de risque de mortalité a été estimée en multivariable méta-analyse des effets aléatoires voir Méthodes supplémentaires Les lignes diagonales montrent la meilleure approximation, c’est-à-dire la meilleure prédiction de la surmortalité pour tout excès de biomarqueurs par rapport aux contrôles EIA-négatifs Si les différences de biomarqueurs entre les clades expliquent complètement les différences de mortalité était un substitut parfait pour la mortalité, tous les points se situeraient sur la ligne diagonale Plus le poi Les points éloignés de la diagonale indiquent un décalage, soit une forte surmortalité avec peu de différence entre les biomarqueurs et les contrôles EIA négatifs, soit vice versa. Abréviations: CRP, Protéine C-réactive; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; OUH, Hôpitaux universitaires d’Oxford; SE, erreur standard

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Variation des biomarqueurs au diagnostic selon le clade Clostridium difficile et association avec la mortalité A, neutrophiles × / LB, numération leucocytaire × / LC, protéine C réactive mg / LD, éosinophiles × / LE, albumine g / dL F, sodium mmol / LG, hémoglobine g / dL Pour chaque biomarqueur, les panneaux de gauche montrent les valeurs moyennes de l’intervalle de confiance en% à la collecte de l’échantillon pour les tests immuno-enzymatiques EIA-négatifs vs les cas EIA-positifs; subdivisant ensuite les cas positifs pour l’EIE en cas de culture négative, non cultivée et positive pour la culture; subdivisant ensuite les cas positifs à la culture par clade et comparant le type de séquence ST par rapport aux autres ST au sein du clade; avec des valeurs P testant l’hétérogénéité dans chaque groupe Les moyennes sont calculées sur des valeurs transformées BoxCox et rétrotransformées pour présentation. Voir Méthodes supplémentaires Pour chaque cas de clade et de EIA positif / culture négative, les panneaux de droite représentent la différence moyenne ajustée normalisée vs contrôles EIA-négatifs du panel de gauche sur l’échelle transformée BoxCox, ± erreur-type contre le hazard ratio ajusté pour la mortalité vs contrôles EIA-négatifs du tableau La corrélation, ρ, entre les biomarqueurs et les excès de risque de mortalité a été estimée en multivariable méta-analyse des effets aléatoires voir Méthodes supplémentaires Les lignes diagonales montrent la meilleure approximation, c’est-à-dire la meilleure prédiction de la surmortalité pour tout excès de biomarqueurs par rapport aux contrôles EIA-négatifs Si les différences de biomarqueurs entre les clades expliquent complètement les différences de mortalité était un substitut parfait pour la mortalité, tous les points se situeraient sur la ligne diagonale Plus le poi Les points éloignés de la diagonale indiquent un décalage, soit une forte surmortalité avec peu de différence entre les biomarqueurs et les contrôles EIA négatifs, soit vice versa. Abréviations: CRP, Protéine C-réactive; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; OUH, Hôpitaux universitaires d’Oxford; SE, erreur standard

Le sérum sodique était légèrement mais significativement plus faible dans les cas EIA-positifs vs EIA-témoins négatifs P = et dans le clade Figure F Bien que clades et avait la mortalité la plus élevée, le sodium était augmenté dans le clade CDI P = vs clade, conduisant à aucune association globale entre les différences de risque de sodium et de surmortalité entre les différents clades rho = L’hémoglobine était significativement plus faible dans les cas EIA-positifs vs les contrôles EIA-négatifs P & lt; ; Figure G, mais la variation spécifique au clade était limitée à l’hémoglobine supérieure dans le clade P =, avec peu d’association avec la surmortalité rho = Qualitativement, variation entre les clades dans l’alanine aminotransférase ALT, créatinine, taux de filtration glomérulaire estimé , et potassium sérique Similaire à l’hémoglobine Figure supplémentaire, I-L Aucune association claire n’était évidente pour l’urée ou la phosphatase alcaline. Associations Figure N et OComparing individuelles pour les clades STs. Figure supportée la maternité de substitution partielle des neutrophiles / WBC rho =, CRP rho =, et éosinophiles rho = – pour le risque de surmortalité mais a suggéré une relation plus forte avec l’albumine rho = – le manque d’association pour d’autres changements de biomarqueurs est resté, par exemple, rho de sodium =; La figure D ST était une valeur aberrante, avec une albumine significativement plus faible mais des neutrophiles / CRP similaires et un risque de mortalité pour les témoins négatifs pour l’EIA

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Impact du clade de Clostridium difficile et de la séquence individuelle ST sur les biomarqueurs par rapport à la mortalité A, neutrophiles × / LB, protéine C réactive mg / LC, albumine g / dL D, sodium mmol / L Pour les clades – marqués C, C, C, C et chaque clade ST avec & gt; isolats, les panneaux représentent la différence moyenne ajustée normalisée vs immunoessai dosage immuno-enzymatique Contrôles EIA-négatifs sur l’échelle transformée BoxCox, ± écart-type contre le hazard ratio mortalité vs contrôles EIA-négatifs, ajusté comme dans le tableau La corrélation, ρ, entre biomarqueurs Les excès de risque de mortalité ont été estimés à l’aide d’une méta-analyse d’effets aléatoires multivariés voir Méthodes supplémentaires. Les lignes diagonales montrent la meilleure approximation de la surmortalité pour un excès donné de biomarqueurs par rapport aux témoins négatifs EIA, ensemble avec une région de% crédibilité indiquée par la région ombrée Si un biomarqueur était un substitut parfait de la mortalité, les différences de biomarqueurs entre STs / clades expliquaient complètement les différences de mortalité, tous les points se situeraient sur la diagonale. plus la relation entre les différences de biomarqueurs et les risques de mortalité excessive est grande. la ligne diagonale indique une non-concordance, soit une forte surmortalité avec peu de différences dans les biomarqueurs des contrôles négatifs EIA ou vice versa. Toutes les ST clades situées en dehors de la région de crédibilité sur l’un des panels sont étiquetées sur chaque panel; ST, qui avait une mortalité élevée dans , est également étiqueté Abréviations: CRP, protéine C-réactive; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; HR, hazard ratio; SE, erreur standard; ST, type de séquence

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Impact du clade de Clostridium difficile et de la séquence individuelle ST sur les biomarqueurs par rapport à la mortalité A, neutrophiles × / LB, protéine C réactive mg / LC, albumine g / dL D, sodium mmol / L Pour les clades – marqués C, C, C, C et chaque clade ST avec & gt; isolats, les panneaux représentent la différence moyenne ajustée normalisée vs immunoessai dosage immuno-enzymatique Contrôles EIA-négatifs sur l’échelle transformée BoxCox, ± écart-type contre le hazard ratio mortalité vs contrôles EIA-négatifs, ajusté comme dans le tableau La corrélation, ρ, entre biomarqueurs Les excès de risque de mortalité ont été estimés à l’aide d’une méta-analyse d’effets aléatoires multivariés voir Méthodes supplémentaires. Les lignes diagonales montrent la meilleure approximation de la surmortalité pour un excès donné de biomarqueurs par rapport aux témoins négatifs EIA, ensemble avec une région de% crédibilité indiquée par la région ombrée Si un biomarqueur était un substitut parfait de la mortalité, les différences de biomarqueurs entre STs / clades expliquaient complètement les différences de mortalité, tous les points se situeraient sur la diagonale. plus la relation entre les différences de biomarqueurs et les risques de mortalité excessive est grande. la ligne diagonale indique une non-concordance, soit une forte surmortalité avec peu de différences dans les biomarqueurs des contrôles négatifs EIA ou vice versa. Toutes les ST clades situées en dehors de la région de crédibilité sur l’un des panels sont étiquetées sur chaque panel; ST, qui avait une mortalité élevée dans , est également étiqueté Abréviations: CRP, protéine C-réactive; culte, culture; EIA, immunodosage enzymatique; HR, hazard ratio; SE, erreur standard; ST, type de séquence

Enfin, nous avons estimé quelle proportion de la variation du risque de mortalité associée au cloporté était liée aux différences observées avec les biomarqueurs. Comme prévu, tous les biomarqueurs, à l’exception de l’ALT, prédisaient indépendamment la mortalité journalière en plus des facteurs tabulaires. substantiellement, avec albumine, urée, éosinophiles, sodium et CRP plus fortement et créatinine / taux de filtration glomérulaire estimé le plus faiblement lié à la mortalité Ajustement pour les biomarqueurs de base expliqué%,%, et% de la mortalité accrue due aux clades,, et, respectivement Figure Cependant, même après ajustement pour ces différences de biomarqueurs dans les clades du C difficile, une variation significative du risque de mortalité par clade est demeurée P =, avec une mortalité significativement plus élevée dans le clade PCR clade vs clade P = CDIs

DISCUSSION

y a quelques limites Le test EIA utilisé pour la détermination des cas a une sensibilité suboptimale% en , similaire à d’autres EIA de toxine Cependant, en raison de préoccupations généralisées concernant la sensibilité, pour la plupart de l’étude jusqu’en décembre, plusieurs échantillons diarrhéiques ont été soumis. chaque patient, simultanément ou en série – Tests EIA effectués mensuellement, réduisant les risques d’absence complète d’IDC symptomatique Une conséquence est que nous avons presque certainement identifié des faux positifs, expliquant peut-être certains cas EIA positifs / négatifs à la culture. négatifs, nos contrôles ne comprenaient que des tests EIA négatifs & gt; jours avant le premier résultat positif à l’EIE Au cours de l’étude, il y avait des CDI / nuitées EIA-positifs chez les patients hospitalisés, compatibles avec les ICD-EIA-positifs / nuitées typiques dans les pays d’endémie CDI était%, similaire au% dans une méta-analyse de cas d’études après et% dans une autre grande étude , suggérant également la généralisabilité. Par nécessité, les analyses étaient limitées aux données électroniques disponibles, qui ne comprenaient pas Bien que les antibiotiques soient sans aucun doute critiques pour le développement de l’ICD, étant donné l’absence d’impact de l’ajustement pour d’autres facteurs de risque importants sur les associations souche-mortalité, il est plausible que d’autres ajustements aient eu peu d’effet. théoriquement, les décès liés au C difficile devraient fournir une mesure plus précise de la mortalité attribuable, la quasi-attribution des causes est subjective En revanche, la mortalité toutes causes confondues est objective et les différences de mortalité précoce entre les cas positifs pour l’EIA et les contrôles anti-diarrhéiques EIA doivent être directement ou indirectement liées au CDI Bien que les études antérieures aient pris en compte la mortalité journalière, les taux de réinfection entre-jours a influencé notre choix préspécifié du résultat primaire Cependant, les différences de souche étaient similaires aux jours, et les courbes de survie étaient parallèles par la suite. les hôpitaux fournissant des services de soins de courte durée et de nombreux fournisseurs de soins secondaires / de soins primaires. Deuxièmement, il comprenait des cas de souches souche EIA positive / culture positive, environ le double des plus grandes études précédentes n = ; n = La taille de l’étude devient de plus en plus importante lorsqu’on explore les différences entre les souches; – des cas sont nécessaires pour détecter une augmentation de% de la mortalité absolue observée entre clade vs clade avec% power Une puissance insuffisante explique donc probablement pourquoi des études plus petites ont échoué à identifier les associations entre le ribotype PCR et les résultats sévères, par exemple, n = ; n = ; n = Nous avons également été en mesure de comparer les souches au niveau clade / ST, alors que la plupart des études précédentes ont uniquement comparé vs non-souches , mettant en commun des clades hétérogènes. ST et ST / , bien que la mortalité à long terme soit similaire dans le clade PCR ribotype / ST et clade PCR ribotype / ST comme précédemment rapporté Nos données confirment l’absence de la grande toxine clostridiale A tcdA dans ces cas de clades ne conduit pas à des résultats moins sévères Nous n’avons trouvé aucune preuve de plus grandes réductions de la mortalité dans le ribotype / ST clade PCR par rapport aux autres clades , suggérant des améliorations globales des résultats sont plus probables en raison d’une meilleure gestion du patient effets Les autres facteurs de risque de mortalité que nous avons identifiés sont globalement en accord avec les études précédentes , reflétant principalement la sévérité de la maladie ou la prise en charge ultérieure; En résumé, MLST démontre que la souche prédit les biomarqueurs de mortalité et de sévérité au niveau des clades et des types de séquences individuelles. Pour la surveillance des patients, les neutrophiles / WBC, CRP et l’albumine sont les biomarqueurs clés associés au C difficile qui sont hautement pronostiques pour la mortalité à court terme et les substituts partiels à l’exception possible du clade. Pour la surveillance, le PCR ribotype / clade ST est associé à un CDI sévère et sa prévalence fournit un contexte important de mortalité hospitalière. [En dernier lieu, notre étude démontre le pouvoir de l’intégration de grandes bases de données électroniques avec le séquençage du séquençage du génome entier, environ% du génome du C difficile de référence peut être appelé en utilisant la cartographie standard , offrant une résolution inégalée pour étudier les déterminants de sévérité par rapport à la séquence MLST-kb utilisée ici Unexpe Les différences observées dans les souches apparaissant très similaires par MLST et dans les relations entre biomarqueurs et mortalité font allusion aux progrès que les études d’association de pathogènes du génome entier apporteront dans notre compréhension de la pathogenèse bactérienne au cours de la prochaine décennie.

Remarques

Remerciements L’étude a été conçue et conçue par ASW, TEAP, DWE, MHW et DWC, avec une analyse réalisée par ASWDHW, JF, BS, SO, LOC, KED, AV, et DG contribué à l’acquisition des données. Tous les auteurs ont contribué à l’interprétation des données. a écrit le premier projet, que tous les auteurs ont commenté, et tous les auteurs ont approuvé la version finale ASW avait un accès complet à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et l’exactitude de l’analyse des données et la décision de soumettre pour publicationNous remercions tous les gens de l’Oxfordshire qui contribuent aux Infections dans l’Oxfordshire Base de données de recherche Equipe de recherche: P Bejon, C Bunch, DCW Crook, J Finney, communauté J Gearing, H Jones, L O’Connor, TEA Peto PI, J La communauté Robinson, B Shine, AS Walker, D Waller et D Wyllie. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le NIHR de l’Institut national de recherche en santé dans le cadre de son thème d’infection du Oxford Biomedical Research Center. le UKCRC Modernisation Medical Microbiology Consortium, financé par le UKCRC Translational Infection Research Initiative soutenu par le Conseil de Recherche Médicale, le Conseil de Recherche en Biotechnologie et en Sciences Biologiques et l’Institut National de Recherche en Santé au nom de la subvention G du ministère de la Santé et de la subvention du Wellcome Trust / Z // ZDWC et TEAP sont chercheurs principaux du NIHR DWE est un chercheur doctoral du NIHR Les opinions exprimées dans cette publication sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement celles du National Health Service, du NIHR ou des conflits d’intérêts du ministère de la Santé. DWC et TEAP ont également reçu des honoraires d’Optimer Pharmaceuticals pour la participation à des réunions supplémentaires liées à la planification des enquêtes pour la fidaxomicine. MHW a reçu des honoraires pour des travaux de consultance, BioMérieux, Optimer, Novacta, Pfizer, Summit, The Medicines Company et Viropharma Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les rédacteurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués