Trithérapie hebdomadaire contenant de la clarithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire à Mycobacterium kansasii: résultats d’une étude préliminaire

Nous avons initié un essai prospectif d’un régime intermittent contenant de la clarithromycine pour le traitement des patients atteints de maladie pulmonaire à Mycobacterium kansasii. Dix-huit patients atteints de maladie pulmonaire à M kansasii ont reçu un régime composé de – mg de clarithromycine, mg / kg d’éthambutol et Le point final du traitement primaire était une période mensuelle au cours de laquelle les cultures d’expectorations étaient stériles pendant que le patient recevait un traitement. Quatre patients masculins ont été perdus de vue, mais tous les patients restants ont terminé le traitement avec succès sans traitement médicamenteux significatif. événements indésirables Le temps moyen ± déviation standard [SD] pour la conversion des expectorations était de ± mois, et la durée moyenne ± SD du traitement était de ± mois Aucun patient ayant terminé avec succès le traitement n’avait rechuté après ± ± écart type ± clarithromycine et rifampicine- contenant des régimes offrent la possibilité d’un traitement efficace de courte durée et intermittente de la maladie pulmonaire M kansasii

De toutes les mycobactéries non tuberculeuses, Mycobacterium kansasii est considéré comme le pathogène respiratoire le plus virulent La maladie pulmonaire de M kansasii est le plus proche de la maladie clinique causée par Mycobacterium tuberculosis, y compris les modifications radiographiques du thorax. le plus souvent présentant des infiltrats cavitaires du lobe supérieur similaires à ceux associés à la tuberculose pulmonaire Les souches non traitées de M kansasii sont très sensibles aux rifamycines; De telles souches ont été trouvées avec des CMI de rifampine ⩽ μg / mL Le seul médicament pour lequel la résistance in vitro à une concentration médicamenteuse définie a été régulièrement associée à l’échec du traitement de l’infection à M kansasii est la rifampine La recommandation ATS de la Société pour le traitement de la maladie pulmonaire à M kansasii est un schéma thérapeutique de mois comprenant l’administration quotidienne d’isoniazide, de rifampicine et d’éthambutol. À ce jour, aucun traitement de courte durée ou intermittent n’a été approuvé ou approuvé par l’ATSClarithromycine. Les CMI de clarithromycine pour M kansasii sont typiquement – μg / mL, alors que les CMI de clarithromycine pour le MAC de Mycobacterium avium sont – μg / mL Il semble, en fait, que la clarithromycine soit suffisamment active pour faire usage de courte durée et / ou intermittente Significativement, des études préliminaires sur des schémas thérapeutiques hebdomadaires contenant de la clarithromycine suggèrent qu’ils sont efficaces pour le traitement de la maladie pulmonaire à MAC À ce jour, à notre connaissance, aucune étude ont été publiés sur l’efficacité des régimes contenant de la clarithromycine ou intermittents pour le traitement de la maladie pulmonaire de M. kansasii Nous avons entrepris un essai prospectif et non comparatif d’un régime contrôlé et intermittent contenant de la clarithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire M kansasii

Méthodes

Patients Des patients consécutifs âgés de ⩾ ans qui avaient la maladie pulmonaire M kansasii et qui avaient été référés ou reçus des diagnostics au Centre de santé de l’Université du Texas à Tyler UTHCT ont été considérés pour le traitement et recrutés pour participer à l’étude. Les critères d’exclusion comprenaient la grossesse, l’utilisation inadéquate du contrôle des naissances, l’allergie connue ou l’intolérance à l’un des médicaments de l’étude, la vie Maladie invalidante, résistance d’un prétraitement M kansasii isoler aux macrolides et / ou à la rifampicine et facteurs de risque identifiés ou positivité connue de l’infection par le VIH Le consentement éclairé a été obtenu selon un protocole approuvé par le Comité d’Investigation des Sujets Humains de UTHCT et US Food and Administration de médicaments dans le cadre d’une demande de nouveau médicament expérimental pour la clarithromycineBactériologie Des spécimens d’expectoration ont été obtenus quotidiennement pendant des jours consécutifs à l’inclusion dans l’étude, en plus d’au moins un spécimen toutes les semaines pendant la thérapie gluten. Les bacilles acidifiants semi-quantitatifs Les frottis AFB ont été réalisés avec un grossissement de x, comme décrit ailleurs. Middlebrook H-agar et soit Bactec B Becton Dickinson ou ESP-MYC Trek Diagnostics bouillon Les cultures dans lesquelles les milieux solides ont été utilisés ont été évalués quantitativement, de non croissance à, en utilisant des normes publiées, comme décrit ailleurs Les organismes ont été identifiés comme M kansasii avec une sonde d’acide nucléique commerciale AccuProbe; Prétraitement de GenProbeA L’isolat de M kansasii a été testé pour la sensibilité à la clarithromycine et à la rifampine. La microdilution en bouillon avec des dilutions de médicament multiples en utilisant les directives NCCLS récemment proposées pour les tests de sensibilité de M kansasii a été utilisée L’isolat était considéré comme sensible aux macrolides. μg / mL et sensible à la rifampicine si la CMI de la rifampicine était de ⩽ μg / mL Protocole Tous les patients recevaient un régime contenant de la rifampine et de la clarithromycine par semaine, habituellement le lundi, mercredi et vendredi, incluant clarithromycine ou mg / dose, rifampicine mg / dose, et ethambutol mg / kg / dose Deux patientes qui ont pesé & lt; kg a reçu des doses de -mg de clarithromycine; les autres patients ont tous reçu des doses de -mg. Au cours des premiers mois de participation, les patients avaient des rendez-vous de suivi tous les mois, suivis de tous les mois jusqu’à la fin de l’étude. répondre aux demandes par téléphone et par courrier que les radiographies du patient ont été obtenues au début de l’étude, environ tous les mois pendant l’étude, et à l’arrêt du traitement. Toutes les radiographies thoraciques ont été lues par un radiologue du personnel à l’UTHCT et examinées par l’un des la conversion de DEGSputum auteurs a été définie comme cultures d’expectorations consécutives négatives pour AFB, avec le temps de conversion considéré comme la date du premier des résultats négatifs de culture d’expectoration Le point final thérapeutique, c.-à-d., le succès du traitement était une période de mois pendant laquelle toute la culture les résultats ont été négatifs pour les BAAR pendant que le patient recevait une thérapie. Les patients ont été interrogés En outre, un coordinateur d’étude était disponible plusieurs fois par semaine par téléphone. Les tests d’innocuité en laboratoire consistaient en la détermination de base des valeurs suivantes: taux d’enzymes hépatiques incluant la glutamyl transpeptidase et la phosphatase alcaline, Les taux d’enzymes hépatiques et les numérations globulaires complètes ont été déterminés à des intervalles mensuels pendant des mois puis au besoin par la suite. Acuité visuelle et discrimination des couleurs rouge-vert à l’aide des plaques de couleur Ishihara. ont été testés au départ, à des intervalles mensuels, et chaque fois que le patient s’est plaint d’un changement de visionAnalyse statistique Les valeurs du groupe sont exprimées en moyenne ± écart-type

Résultats

Dix-huit patients consécutifs atteints de la maladie pulmonaire M kansasii ont été recrutés pendant une période de mois pour participer à l’essai de traitement. Tous les patients avaient des frottis positifs pour les BAAR et avaient au moins des cultures positives pour M kansasii.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients recevant un traitement intermittent contenant de la clarithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire de Mycobacterium kansasiiTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients recevant un traitement intermittent contenant de la clarithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire de Mycobacterium kansasii. Les patients masculins et les femmes avaient des infiltrats cavitaires bilatéraux du lobe supérieur typiques de la maladie pulmonaire M kansasii décrite précédemment Huit des patients avec une maladie cavitaire, y compris les femmes, avaient reçu un diagnostic. de la maladie pulmonaire obstructive chronique avant d’entrer dans l’étude Cinq patientes avaient une maladie nodulaire / bronchiectasique, c’est-à-dire une maladie pulmonaire non vasculaire, un type de maladie bien reconnu chez les patients infectés par MAC mais n’a pas été décrit ailleurs pour M ka La maladie pulmonaire nsasii figure Trois de ces patients avaient des infiltrats bilatéraux du lobe moyen et du lobe moyen et une maladie limitée au lobe moyen droit Aucun des patients atteints de maladie non évitable n’avait de prédisposition à la bronchiectasie autre que l’infection M kansasii Huit patients, hommes et femmes , tous atteints d’une maladie cavitaire, avaient déjà reçu un traitement antituberculeux, y compris la rifampicine, l’isoniazide et l’éthambutol Aucun de ces patients n’avait suivi le traitement de la maladie de Kansasii recommandé par l’ATS depuis un mois .

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRadiographe pour un fumeur de cigarette âgé de neuf ans avec cavitaire, prédominant lobe supérieur maladie pulmonaire Mycobacterium kansasiiFigure View largeTélécharger la diapositiveRadiograph pour un fumeur de cigarette mâle âgé de -avec cavitaire, principalement lobe supérieur maladie pulmonaire Mycobacterium kansasii

Figure Vue largeTélécharger des sphérules de Coccidioides dans le parenchyme hépatique à partir d’un échantillon d’autopsie d’une souche d’acide Schiff périodique recevant un transplant d’organe solide; grossissement de grande puissanceFigure View largeTélécharger la diapositive sphérules de Coccidioides dans le parenchyme hépatique à partir d’un spécimen d’autopsie d’un receveur de greffe d’organe solide coloration périodique de Schiff; grossissement de forte puissanceDe patients, les patients masculins avec une maladie pulmonaire cavitaire ont été perdus pour un suivi ± écart-type de ± mois, mois après le début du traitement Trois de ces patients avaient eu une expectoration convertie en frottis AFB et culture négative avant d’être perdus Le quatrième patient n’a pas envoyé d’échantillon d’expectoration pour l’analyse des BAAR après le premier mois de traitement. Les patients restants, hommes et femmes inclus, ont tous terminé le traitement avec succès. ± mois mois, mois et a reçu une moyenne de ± mois de thérapie dans la gamme totale, – mois Les patients qui ont terminé la thérapie n’ont pas reçu d’autres agents antimicrobiens que les médicaments de l’étude pendant leur participation à l’étude toxicité liée ou nécessité de modifier ou d’arrêter le traitement en raison d’événements indésirables liés au médicament Le gain moyen de poids ± écart-type pour les patients ayant terminé le traitement était de ± kg, – kg Tous les patients ont également bénéficié d’une amélioration des modifications radiographiques associées à l’infection par M. kansasii. Tous les prétraitements ont été améliorés. Les isolats de M kansasii étaient sensibles à la clarithromycine et à la rifampicine et aucun isolat n’est devenu résistant à l’un ou l’autre de ces médicaments pendant le traitement. Le traitement antérieur n’a pas semblé avoir d’effet sur la réponse au traitement avec les médicaments de l’étude. mois, aucun patient qui a terminé avec succès la thérapie avait connu une rechute

Discussion

n deux fois par semaine pendant les premiers mois à l’isoniazide, la rifampicine et l’éthambutol administrés pendant des mois, on a constaté une guérison apparente de tous les patients sauf un deuxième essai publié par le British Medical Research Council sur l’éthambutol en mg / kg et la rifampicine – mg administrée pendant des mois a été complétée et impliquée chez les patients La conversion de l ‘expectoration a été réalisée en% des patients, mais il y avait un taux de rechute de% pendant une période de suivi. par Sauret et al , qui décrivent des patients atteints de maladie pulmonaire à M kansasii Quatorze patients ont reçu de la rifampicine mg / jour, de l’isoniazide mg / jour et de l’éthambutol en mg / kg / jour pendant les premiers mois et l’éthambutol a été arrêté. L’isoniazide a été poursuivi pendant un autre mois Un deuxième groupe de patients a été traité avec le même régime, y compris des mois d’éthambutol pendant des mois Tous les patients recevant les deux régimes avaient conversion totale en négatif pour les AFB Après les mois de suivi, seul le patient% dans le groupe de traitement de mois et aucun patient dans le groupe de mois avaient connu une rechute après la fin de la thérapieLa disponibilité d’un traitement de courte durée efficace et / ou intermittente le régime de la maladie pulmonaire de M. kansasii est extrêmement important; Les recommandations actuelles aux États-Unis suggèrent un total de mois de traitement Parce qu’il n’y a pas de soutien pour le traitement des maladies non mycobactériennes, y compris M kansasii, des agences de santé publique, la réduction des coûts de traitement est une priorité. avec la progression concomitante de la maladie, pourrait mener à la destruction pulmonaire étendue, à la débilitation, et à la mort. Les régimes intermittents de courte durée offrent également la possibilité de réduire la toxicité de médicament et les événements défavorables. , semble être associé à une toxicité oculaire moindre que l’administration quotidienne d’éthambutol à la dose de mg / kg / jour chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire MAC Il est concevable que la diminution des doses totales sur une période plus courte de la maladie pulmonaire à M kansasii Le traitement de cette maladie par un traitement directement observé bénéficierait aussi grandement aux patients sélectionnés, mais En effet, la disponibilité de médicaments, tels que la clarithromycine, hautement actifs in vitro contre M kansasii pour une utilisation en association avec la rifampicine, augmente considérablement les perspectives de développement d’une efficacité intermittente et / ou efficace. Schémas thérapeutiques de courte durée pour le traitement de la maladie pulmonaire à M kansasii Il est possible que l’administration de clarithromycine pendant les premiers mois de traitement dans la phase «bactéricide» du traitement soit suffisante pour une durée plus courte du traitement. d’autres agents plus récents, tels que les nouveaux-méthoxy quinolones gatifloxacine et moxifloxacine et l’oxazolidinone linézolide, ont également une excellente activité contre M kansasii Il est possible qu’un régime de courte durée -mois qui comprend la clarithromycine, la rifampicine et une quinolone plus récente ou le linézolide pourrait être aussi efficace que les schémas thérapeutiques de courte durée contre la tuberculose. Le nombre de patients traités nécessiterait probablement une étude coopérative nationale pour recruter un grand nombre de patients, comme l’a fait le British Research Council. Cependant, même si le nombre de patients concernés est faible, les résultats de cette étude suggèrent que la rifampicine et la clarithromycine constituent la base d’un régime de traitement puissant qui peut être efficace lorsqu’il est utilisé de façon intermittente. Une deuxième préoccupation est l’effet de la rifampine sur les taux de clarithromycine circulante, qui ne semble pas avoir d’effet délétère sur nos patients. L’autre problème majeur de cette étude est que même une thérapie intermittente avec un traitement contenant de la clarithromycine pendant des mois est très coûteuse. Le coût de vente en gros estimé de mg de clarithromycine administré par semaine pendant des mois dans notre établissement est $ Enfin, la durée du suivi n’est pas encore suffisante Cette étude a également mis en lumière un aspect précédemment méconnu de la maladie de Kansasii. Bien que la maladie nodulaire / bronchiectasique soit présente chez jusqu’à […]% des patients atteints d’une maladie pulmonaire à MAC , à quelle fréquence Cette forme de maladie pulmonaire se produit avec M kansasii est inconnue Les patients atteints de maladie pulmonaire M kansasii présentent généralement des anomalies fibrocavitaires apicales sur les radiographies thoraciques Il est maintenant évident, et peut-être pas surprenant, que les patients atteints de maladie pulmonaire M kansasii peuvent également présenter des nodules non cavitaires / infiltrats bronchiectatiques similaires à ceux associés à la maladie pulmonaire MAC