Efficacité de la thermothérapie pour traiter la leishmaniose cutanée causée par Leishmania tropica à Kaboul, Afghanistan: un essai contrôlé randomisé

Contexte L’antimoine pentavalent est l’agent recommandé pour le traitement de la leishmaniose cutanée CL Son utilisation est problématique, car elle est coûteuse et en raison du risque d’effets indésirables associés aux médicaments au cours d’un traitement long et douloureux. Méthodes Nous avons testé l’efficacité de la thermothérapie pour le traitement des CL due à Leishmania tropica dans un essai randomisé et contrôlé à Kaboul, Afghanistan Nous avons recruté des patients avec une seule lésion CL et avons administré une thermothérapie en utilisant des ondes radiofréquences of application consécutive à ° C pour s S ou stibogluconate de sodium SSG, administrée par voie intralésionnelle. total des injections de – mL tous les jours, selon la taille de la lésion ou par voie intramusculaire mg / kg par jour pendant plusieurs joursRésultats Cure, définie comme une réépithélialisation complète au jour après le début du traitement, a été observée chez% des patients ayant reçu une thermothérapie SSG, et% de patients qui ont reçu intramusculaire SSG L’OR pour la guérison avec thermothérapie était% intervalle de confiance [IC], -, par rapport au traitement SSG intramusculaire P = Aucune différence statistiquement significative a été observée dans les chances de guérison en comparaison des traitements intralésionnels de SSG et de thermothérapie. le traitement était% CI, -, par rapport au traitement par SSG intramusculaire P & lt; Le temps de guérison était significativement plus court dans la médiane du groupe de thermothérapie, jours que dans le SSG intralésionnel ou médiane intramusculaire du groupe SSG, jours et & gt; jours, respectivement; P = Conclusions La thermothérapie est un traitement efficace, relativement bien toléré et rapide pour la CL, et elle devrait être considérée comme une alternative au traitement à l’antimoine.

Dans le monde entier, le foyer le plus important de leishmaniose cutanée CL est à Kaboul, en Afghanistan, où Leishmania tropica est anthroponotiquement transmise par le phlébotome sergenti et où la charge annuelle estimée a été, -, les patients au cours de la dernière décennie. de ressources limitées disponibles pendant et après la guerre civile afghane, le traitement des patients atteints de LC par le ministère afghan de la Santé et par les organisations non gouvernementales est la seule stratégie de lutte contre l’épidémie. Les antimoniés pentavalent – à savoir le stibogluconate de sodium et l’antimoniate de méglumine – de la thérapie anti-leishmanienne Un vaccin contre la leishmaniose n’existe pas Dans les pays où la leishmaniose est endémique, les antimoniés sont généralement administrés par voie intramusculaire à la posologie de mg / kg / jour par jour ou intralésionnelle à un dosage dépendant de la taille de la lésion. Cependant, les antimoniés peuvent avoir des effets indésirables graves, généralement réversibles, comme la pancréatite, l’hépatotoxicité et la De plus, le caractère invasif de la procédure standard – une longue série d’inoculations douloureuses – conduit souvent les patients à ne pas suivre leur traitement complet. Une faible observance semble être la principale raison de la non-toxicité. l’émergence de souches parasitaires résistantes aux médicaments, en particulier dans les zones où il existe une leishmaniose anthroponotique; par exemple, en Inde, au Soudan et au Népal Ainsi, la recherche se concentre sur le développement de traitements alternatifs qui utilisent différents schémas posologiques, médicaments ou méthodes de traitement Étonnamment, malgré son importance régionale, les données cliniques manquent Nous avons évalué l’efficacité de la thermothérapie en tant que traitement de la L tropica à Kaboul et nous l’avons comparée à un traitement par SSG intramusculaire et intralésionnel standard chez des patients traités par L tropica. un essai contrôlé et randomisé

Méthodes

l’administration de SSG mg / kg jusqu’à une dose quotidienne maximale de mg pendant plusieurs jours; et un seul traitement de thermothérapie ⩾ application consécutive de ° C pour s, en fonction de la taille de la lésion Les deux schémas SSG sont un traitement standard recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé en Afghanistan Pour traitement intralésionnel, SSG s’infiltre autour de la lésion jusqu’à blanchiment complet de la lésion et sa marge a été obtenue Pour la thermothérapie, la lésion et une bordure de peau saine autour de la lésion ont été nettoyées avec une solution stabilisée de% de dioxyde de chlore, anesthésiée avec du chlorhydrate de lidocaïne et humidifiées avec une solution saline stérile; ensuite, de la chaleur a été appliquée localement avec un générateur de radiofréquences de champ courant, portable et alimenté par batterie, ThermoMed; Technologies de thermochirurgie, selon les instructions du fabricant Le générateur a reçu une autorisation K par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement CL. Il produit une fréquence de -mhz, appliquée avec un appareil qui comprend un applicateur avec des électrodes placées sur la peau malade. zone entre les couvercles des électrodes – mm, en fonction de la taille de la jauge d’applicateur utilisée; Une fois le traitement commencé, la température est mesurée par une thermistance intégrée dans l’une des électrodes, ce qui garantit que la température appliquée reste constante. Les fréquences radio appliquées excitent les molécules tissulaires, produisant une chaleur uniforme. pénétrant dans le derme supérieur, exposant les amastigotes de Leishmania à haute température sans léser les tissus sous-jacents sains Après tous les traitements, un gel de dioxyde de chlore a été appliqué sur les lésions et recouvert de gaze pour prévenir les infections secondaires. examen L’emplacement et la durée avant le traitement de la lésion ont été enregistrés; son diamètre a été mesuré à l’aide d’une pince. L’état de chaque lésion a été évalué lors des visites de suivi des patients; Les lésions avec une infection bactérienne secondaire avant, pendant ou après le traitement ont été traitées avec des antibiotiques topiques. Si un traitement systémique était nécessaire, les patients recevaient un traitement avec un antibiotique qui n’a aucune activité contre Leishmania, par exemple l’érythromycine. L’efficacité du traitement a été mesurée par le pourcentage de patients guéris quelques jours après le début du traitement et par le temps de guérison. La ré-apithélialisation complète de la lésion CL était la survenue d’effets indésirables évalués aveuglément au moyen d’interviews et d’examens physiques. Études parasitologiques La confirmation parasitologique de la CL a été obtenue par examen microscopique à Kaboul et identification parasitaire par PCR à l’Université de Leeds Leeds, Royaume-Uni. Royaume Microscopique L’examen a été effectué à l’aveugle. Des raclures du bord de la lésion ont été étalées sur une lame et la lame a été séchée, fixée au méthanol, colorée au Giemsa et examinée au microscope à un grossissement x pour la présence d’amastigotes de Leishmania. Qiagen Les échantillons ont été amplifiés dans une PCR nichée avec des amorces de kinétoplaste minicircle spécifiques de Leishmania, dans des conditions publiées ailleurs Ce protocole fait la différence entre les principales espèces de Leishmania en Asie centrale, à savoir l’éthanol à-° C avant l’extraction d’ADN. Chaque PCR incluait des contrôles négatifs et positifs appropriés. Pour évaluer la dégradation de l’échantillon ou l’inhibition de la PCR, l’ADN de l’échantillon a également été amplifié pour un fragment -bp du gène TNFB humain Analyse statistique Toutes les données du patient ont été saisies. Le logiciel Excel Microsoft A χ test a été utilisé pour tester la signification P & lt; Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour tester la signification entre les caractéristiques avant le procès, par exemple l’âge, le poids corporel, la taille de la lésion et la durée de la lésion. groupes de traitement Les effets des traitements sur la proportion de patients guéris par jours ont été testés par régression logistique Les analyses ont incorporé l’effet des variables explicatives discutées ci-dessus et le type de traitement La signification de chaque variable a été testée par rétrogradation; c’est-à-dire en observant si ces variables expliquaient un P & lt significatif; proportion de la déviance restante après le retrait du modèle Les variables ont été retirées des modèles par ordre de moindre importance jusqu’à ce que seules les variables significatives avec celles de P & lt; ont été retenus dans le modèle adéquat minimum La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour l’analyse du délai de guérison; pour comparer les courbes de cicatrisation des types de traitement, le test de log-rank a été utilisé

Résultats

Un total de patients ont été inclus dans l’étude entre janvier et septembre. Après répartition aléatoire du traitement, les patients ont décidé de se retirer de l’étude. les patients ont reçu une SSG intralésionnelle, reçu une SSG intramusculaire et reçu un traitement de thermothérapie

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme résumant l’inscription et la randomisation des patients dans un essai de thermothérapie pour leishmaniose cutanée et énumérant les raisons d’exclusion ou de retrait de l’étude Toutes les valeurs ne sont pas des patientsFigure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme résumant l’inscription et la randomisation des patients dans un essai de la thermothérapie pour la leishmaniose cutanée et liste des raisons d’exclusion ou de retrait de l’étude Toutes les valeurs ne sont pas des patients Caractéristiques des patientes initiales Tous les patients avaient des lésions confirmées parasitologiquement par microscopie Pour un sous-groupe de patients, des prélèvements de lésions ont été obtenus. produits d’amplification pour le fragment du gène du TNFB humain de ces échantillons,% étaient positifs à la PCR pour l’ADN de Leishmania; Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients sont présentées dans le tableau Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement en ce qui concerne le sexe, l’âge, le poids corporel, la taille de la lésion ou la durée de la lésion. % des patients, ainsi que des mains%, des jambes% et des bras% Les temps médians des visites de suivi pour les patients ayant terminé l’essai étaient jour, jour, jour et jour, pour le premier, deuxième, troisième, et quatrième visite, respectivement

Tableau View largeTélécharger slideDonnées démographiques et cliniques des patients avant le traitement de la leishmaniose cutanéeTable View largeTélécharger les lamesCaractéristiques démographiques et cliniques des patients avant le traitement de la leishmaniose cutanéeEfficacité Un total de patients% achevé le traitement et complété les visites et les jours de suivi de ces patients ont été traités Dans le groupe SSG intramusculaire, les patients% avaient leur dose de SSG limitée par le plafond du protocole de mg / jour. Les patients traités par thermothérapie étaient les moins susceptibles d’être perdus. faire un suivi pendant ou après la fin du traitement

Diapositive de perte au suivi des patients dans le trialTable View largeDownload slideRates de perte au suivi des patients dans l’essaiLa guérison complète par jour a été observée chez% des patients traités par thermothérapie,% des patients traités par SSG intralésionnelle, Aucune association statistiquement significative n’a été observée entre l’âge, le sexe, le poids corporel, la taille de la lésion, l’emplacement de la lésion ou la durée de la lésion et les résultats de l’essai. OU pour guérir avec thermothérapie était% CI, -, par rapport au traitement par SSG intramusculaire P = Aucune différence statistiquement significative a été observée entre les chances de guérison avec SSG intralésionnelle ou un traitement de thermothérapie OU; % CI, -; P = L’OR pour la guérison avec un traitement SSG intralésionnel était% CI, -, par rapport au traitement par SSG intramusculaire P & lt; Une analyse en intention de traiter les données, y compris les patients perdus de vue, qui étaient considérés comme ayant eu un échec thérapeutique, a donné des résultats similaires pour la comparaison des chances de guérison pour les différentes tables de traitement.

Table View largeTélécharger slideCure les taux et les chances de guérison sous différentes hypothèses pour les groupes de traitement à la fin de laTable ViewTaille largeTélécharger les taux et les chances de guérison sous différentes hypothèses pour les groupes de traitement à la fin de l’essaiSelon l’analyse de survie Kaplan-Meier qui analyse toutes les données disponibles, y compris celles pour les patients qui ont abandonné l’étude pendant le traitement, le temps de guérison était significativement plus court pour les patients traités avec la médiane de thermothérapie, jours que pour ceux qui ont été traités avec médiane intravésicale ou intramusculaire. ; jours, respectivement; P =, par le chiffre du test du log-rank

Figure vue grandDownload slideAnalyse de survie du temps de guérison des lésions cutanées de leishmaniose, avec des données sur le nombre de patients inscrits dans l’essai au départ et d’autres points de temps IL, intralésionnel; IM, intramusculaire; SSG, stibogluconate de sodium; TH, thermothérapieFigure Agrandir l’imageTélécharger une diapositive Analyse de survie du temps de guérison des lésions cutanées de leishmaniose, avec des données sur le nombre de patients inclus dans l’étude au départ et d’autres points temporels IL, intralésionnel; IM, intramusculaire; SSG, stibogluconate de sodium; TH, thermothérapie Des infections secondaires ont été notées chez les patients traités par thermothérapie avant et après traitement, chez les patients traités par SSG intralésion avant et après le début du traitement, et chez les patients traités par SSG intramusculaire avant et après le début du traitement, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives Toutes les infections secondaires résolues avec un traitement antibiotique Les patients traités par SSG intralésionale ont été exclus de l’étude après le début du traitement, en raison d’une bradycardie et d’une réaction locale indéfinie au traitement. Chez les patients traités par thermothérapie, l’ulcère CL a souvent augmenté de taille immédiatement après et jusqu’à plusieurs semaines après le traitement, les patients subissant des brûlures superficielles du second degré lorsque les électrodes ont été brûlées au deuxième degré. ont été appliqués; par la suite, la lésion s’est rapidement refermée. Cette observation peut expliquer le faible taux de suivi chez les patients traités par thermothérapie dans les premières semaines après le traitement; Les patients perdus de vue dans le groupe thermothérapie ont été perdus dans les premières semaines. Les patients peuvent être découragés et ne plus vouloir consulter un médecin lorsque les lésions sont devenues plus importantes Bien que l’évaluation des cicatrices n’ait pas été faite aveuglément, ni clinicien ni patient noté une différence visible dans la cicatrisation entre les groupes de patients après un traitement réussi

Discussion

ervals était aussi efficace que l’antimoine, antimoniate de méglumine, mg / jour pendant plusieurs jours pour traiter l’infection à L brésilianis et L mexicana Les taux de guérison étaient identiques -% des patients, dans chaque groupe de traitement, comparé au% des patients du groupe témoin. semaines après le début du traitement Dans une seconde étude non contrôlée de la thermothérapie, un seul traitement de ° C chez les patients infectés par L mexicana, des taux de guérison de% des patients et% de patients ont été observés et des semaines après le traitement. un cas, un patient soudanais souffrant de multiples lésions de L tropica a été guéri des mois après avoir reçu un traitement unique de ° C par thermothérapie levitraprix.net. Cependant, il est difficile de tirer des conclusions de ces études. les patients qui excluent les analyses statistiques approfondies [,,,,] Deuxièmement, certains suivaient un protocole d’étude non défini, par exemple, ils manquaient soit de placebo, soit de groupes de traitement témoins [,,]; une étude avait une courte période de suivi qui aurait pu exclure les rechutes et une autre avait une longue période de suivi qui aurait pu inclure des cas d’auto-guérison Troisièmement, une étude incluait des groupes de patients traités avec des durées sous-optimales de traitement antimonieux, c.-à-d., jours de traitement Quatrièmement, une étude a inclus des patients infectés par des espèces de Leishmania différentes ou inconnues Il y a plusieurs rapports d’administration réussie d’antimoine intralésionnel pour guérir Old World CL [,,] en Arabie Saoudite, comparé à l’administration intramusculaire et intralésionnelle d’antimoine ; Par conséquent, à notre connaissance, notre étude est la première qui montre que la voie intralésionnelle de l’administration de SSG est plus efficace que la voie intramusculaire pour le traitement de l’Ancien Testament. World CL Ceci a une pertinence pratique en termes de gestion des médicaments car, en moyenne, moins de médicament est utilisé lors du traitement intralésionnel des patients plutôt que des RR intramusculaires, données non publiées également, comme observé ici, le respect du traitement intralésionnel est meilleur. De manière surprenante, les données comparables sur les taux de guérison pour le traitement de l’infection à L tropica confirmée par l’antimoine sont rares: une seule étude rapporte un taux de guérison de% semaines après l’administration intralésionnelle de méglumine méglumine La chaleur localisée pourrait être une alternative à l’antimoine pour le traitement de la CL et, en particulier, serait très rentable dans les zones d’endémicité où le nombre de cas d’infection à Leishmania est élevé et focal, par exemple, les zones avec des foyers anthroponotiques de LC Des données fiables sur le coût du traitement de la leishmaniose sont difficiles à obtenir et dépendent de plusieurs facteurs. patient hospitalisé ou ambulatoire et si moins cher, générique SSG est utilisé; le coût par patient traité varie de US $ en Afghanistan RR et PG Coleman, données non publiées en US $ au Guatemala à> US $ aux États-Unis N Aronson, communication personnelle Le prix de détail de l’appareil de thermothérapie utilisé dans le présent Comparé au traitement à l’antimoine, le protocole de thermothérapie testé présente des avantages principaux: les taux de compliance des patients sont améliorés en raison de l’absence d’effets indésirables potentiellement graves, car le traitement est administré de manière non parenterale et le calendrier de traitement est plus court c’est-à-dire, jour, comparé à – jours d’injection pour l’antimoine; La méthode de thermothérapie testée utilise un appareil portatif et un équipement médical additionnel limité, ce qui la rend adaptée aux conditions de terrain dans les régions où la population est rudimentaire. infrastructure médicale; le dispositif nécessite cependant une source d’alimentation pour recharger la batterie. Bien que nous ayons testé l’efficacité de la thermothérapie sur des patients présentant des lésions uniques de CL, les patients présentant des lésions multiples pourraient être traités de la même manière. doivent encore être traitées par voie intramusculaire avec SSG En outre, L tropica est l’une des espèces Leishmania les plus résistantes aux températures On s’attendrait à ce que la méthode de thermothérapie que nous avons testée soit plus efficace contre les espèces Leishmania moins résistantes aux températures; En définitive, la décision d’utiliser la thermothérapie dépend de facteurs cliniques tels que l’emplacement, la taille et le nombre de lésions, la réactivité du patient à la thérapie antimoniale et les facteurs de prise en charge du patient, par exemple la disponibilité des patients. et la durée totale du traitement par patient En conclusion, la thermothérapie avec le dispositif testé s’est avérée efficace, sûre et relativement non invasive pour le traitement des patients atteints de LC dans le contexte post-conflit actuel de Kaboul, en Afghanistan

Remerciements

Nous remercions le personnel de la Clinique HNI Khair Khana de HealthNet International pour son soutien logistique. Nous remercions Harry Noyes pour les souches de référence utilisées dans les tests de PCR et Anthony Bryceson pour ses précieux commentaires sur le manuscritSupport financier Le HNI Paludisme et contrôle de la leishmaniose Le programme est financé par l’Union européenne Cette étude a été financée par le Programme spécial de recherche et de formation sur les maladies tropicales du Programme des Nations Unies pour le développement / Banque mondiale / Organisation mondiale de la Santé, l’Unité d’évaluation de la recherche afghane et le Fonds Leveen Nous sommes reconnaissants à Thermosurgery Technologies de nous avoir prêté les instruments de l’étude. Conflits d’intérêts potentiels Depuis mars, R Reithinger est un employé à temps partiel de Thermosurgery Technologies Tous les autres auteurs: no conflicts